189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 .189 545 2 oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamidda! készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,322 g kén-trioxid -dimetil-formamid komplex 2,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,17 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,254 g (3S)-4- azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva. IR-spektrum nü^cm-': 3490-3380,3275,2120, 1778, 1670, 1542, 1275 és 1050. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): l’,25 (d, J = 6Hz, CH3), 4,16 (transz) és 4,36 (cisz (mindkettő s, —CH2—), 4,30-4,50 (m, XXVI. képletű rész), 4,61 (dd, J = 2,8Hz, transz C3—H), 5,21 (d, J = 2Hz, transz C4—H), 5,23 (dd, J = 4-8Hz, cisz C3—H), 5,48 (d, J = 4Hz, cisz C4—H), 7,41 (cisz) és 7,44 (transz) (mindkettő s, XXV. képletű rész), 9,34 (transz) és 9,38 (cisz) (mindkettő d, J = 8Hz, NH), 12,72 (cisz) és 1286 (transz) (mindkettő s, NH). 26. példa 0,22 g (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4- iI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(fenil-acetoxi)- 2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,24 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 0,96 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 17 napon át állni hagyjuk. 0,109 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,186 g (3S,4R)-3-[2-(2-k!ór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(fenil-ácetoxi)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva. IR-spektrum nü*®Krcm~': 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278, 1250 és 1042. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,67 (ABq, J = 5-9Hz, —CH2—), 3,87 (s, CH3), 4,36 (s, —CH,—), 5,42 (dd, J = 4,9Hz, C3—H), 6,37 (d, J = 4Hz, C4— H), 7,25 (s, aromás H), 7,30 (s, XXV. képletű rész), 9,42 (d, J = 9Hz, NH) és 12,86 (s, NH). 27. példa 0,1 g (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)- 2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(fenil-acetoxi)-2- oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 7 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 0,027 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet XAEM1 jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,044 g mennyiségben (3S,4R)-3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(fenilacetoxi)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektrum nü£“rcnT’ : 3420, 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275, 1248 és 1048. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,87 (ABq, J = 11,14Hz, —CH2—), 3,92 (s, CH3), 5,38 (dd, J = 4-9Hz, C3—H), 6,34 (d, J = 4Hz, C4—H), 6,58 (s, XXV. képletű rész), 7,15 (s, NH), 7,25 (s, aromás H) és 9,32 (d, J = 9Hz, NH). 28. példa 0,294 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 °C-on hozzáadjuk 0,459 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 3,12 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez először 0,24 g piridint, majd 20 ml dietil-étert adunk és a kivált olajos anyagot elkülönítése után kétszer dietil-éterrel mossuk, majd etanolt adunk hozzá. A piridíniumsó így kivált kristályait szűréssel elkülönítjük, majd vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót Dowex 50W-Na + gyantával kezeljük. Ezt követően a gyantát kiszűrjük, majd a szürletet liofilizáljuk. így 0,326 g (3R,4R)-4-acetiItio-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektrum nü*®rcm_l: 3390,1770, 1690, 1522, 1240 és 1052. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,27 (s, CH3), 4,54 (s, — CH2~), 5,28 (dd, J = 5,9Hz, C3—H), 5,70 (d, J = 5Hz, C4—H), 6,85-7,47 (m, aromás H), 8,90 (d, J = 9Hz, NH). 29. példa 0,267 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-[D-2-(4-etil-2,3- dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,26 g kéntrioxid és dimetil-formamid alkotta komplex 1,81 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 'C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,138 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,302 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-{D-2-(4-etil-2,3- dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva. IR-spektrum nüTMrcm 1: 3390, 3280, 1768, 1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182 és 1045. NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 1,96 (s, CH3), 3,25-3,70 (m, —CH2— ), 3,38 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,82-4,00 (m, — CH2— ), 5,33 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,43 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 5,49 (d, J = 5Hz, C4— H), 7,38 (s, aromás H), 9,20 (d, J = 8Hz NH) és 9,78 (d, J = 7Hz, NH). 30. példa 0,3 g (3R,4S)-4-acetiltio-3-[D-2-(4-etil-2,3- dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 °C-on hozzáadjuk 0,248 g kén-trioxid-dimelil-formamid komplex 1,69 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,129 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 33
