189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 ml tetrahidrofurán elegyében, majd az így kapott keverékhez 0,904 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Miközben a keverék pH-értékét nátriumhidrogén-karbonát szükség szerinti adagolásával 7 és 8 között tartjuk, beadagolunk 1,432 g 2-(2-acetamido-tíazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetil-kloridhidrokloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált szilárd terméket kiszűrjük. így 1,5 g mennyiségben (3R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2- klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nüJ^cnT1: 3370, 3270, 1735, 1650, 1530, 1360, 1270 és 1040. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,82, 1,84 (s, CH3), 2,68 (m, —CH2—), 3,89, 3,91 (mindkettő s, CHj), 4,40 (s, C1CH2—), 4,74 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,02 (d, J = 5Hz, C4—H), 4,67 (dd, J = 2,8Hz, C3—H) és 5,37 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,40 és 7,48. 78. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,8 g D-2-tienil-2-ureidoecetsav 12 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,952 g tionil-kloridot, majd az így kapott elegyet 10 percen át keverjük és ezt követően bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. 0,598 g (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidinp-toluolszulfonát 20 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához - 70 °C-on a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,64 g piridint, 2 ml propilénoxidot, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított kristályokat és 10 ml dimetil-formamidot. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,55 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-(D-2-tienil-2-ureido-acetamido)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü^cnT1: 3260, 2110, 1770, 1650, 1535. NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 5,10-5,40 (m, C3—H, C4—H), 5,69 (d, J = 8Hz, XXVI. képletü rész), 5,73 (s, NH2), 6,76 (d, J = 8Hz, NH), 6,90-7,60 (m, aromás H), 8,99 (s, NH) és 9,25 (d, J = 8Hz, NH). 79. referenciapélda Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-lil-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-feniltio-2- oxo-azetidin. ÍR-spektrum nü*®xcm_l: 3255, 1775, 1695, 1665, 1505, 1480 és 1268. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,19-3,43 (m, —CH2—), 3,62-3,84 (m, —CH2—), 4,56 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 4,83 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,39 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 7,33 (s, aromás H), 7,36 (s, aromás H), 7,55 (s, NH), 8,95 (s, NH), 9,03 (d, J = 8Hz, NH) és 9,19 (d, J = 9Hz, NH). 80. referenciapélda Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-l-il-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2- oxo-azetidin. IR-spektrum nü^cm“1: 3300-3240, 2090,1772, 1705, 1660, 1505 és 1255. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,10-3,40 (m, —CH2—), 3,60-3,88 (m, —CH2—), 4,64 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,02 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,42 (d, J = 8Hz, XVI. képletű rész), 7,36 (s, aromás H), 7,54 (s, NH), 8,98 (s, NH) és 9,00-9,20 (m, NH). 81. referenciapélda 0,405 g (3S, transz)-3-metoxi-4-metiltio-3-(4- nitro-benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin-1 - (alfa-izopropilidén)-ecetsav-metilészter 7,5 ml piridin és 0,5 ml víz elegyével készült oldatát 0,283 g kálium-permanganáttal kezeljük, amikor 0,096 g (3S, transz)-3-metoxi-4-metiltio-3-(4-nitro-benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidint kapunk. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,10 (s, CH3), 3,51 (s, CH3), 4,72 (s, C4—H), 5,29 (s, —CH2—), 6,22 (s, NH), 6,98 (s, NH), 7,55 és 8,17 (mindkettő d, J = 9Hz, aromás H). 82. referenciapélda A 16. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S, transz)-3-[D-2-(4-ciklohexil-2,3- dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3-metoxi-4-metiltio-2-oxo-azetidin. IR-spektrum nü*aBxr cm'1: 3270, 2925, 1770, 1705, 1670, 1500 és 1170. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,94 (s, CH3), 3,39 (s, CH3), 4,68 (s, C4—H), 5,57 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 3,3-4,1 (m, — CH2—), 6,95 (s, NH), 7,2-7,6 (m, aromás H), 7,50 (s, NH) és 9,84 (d, J = 7Hz, NH). 83. referenciapélda Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4S)-4-azído-3-[D-2-(3-metil-3- /metil-karbamoil/-1 -ureido)-2-fenil-acetamido]-2- oxo-azetidin. IR-spektrum nü^cm“': 3275, 2100, 1700, 1675 és 1495. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,67 (d, J = 4Hz, CH3), 3,08 (s, CH3), 4,55 (m, C3— H), 5,00 és 5,02 (mindkettő d, J = 2Hz, C4—H), 5,37 (d, J= 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,36 (s, aromás H), 8,98 (s, NH), 9,07 (d, J = 8Hz, NH), 9,87 és 9,92 (mindkettő d, J = 7Hz, NH). 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
