189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 2 l 189 545 t . 84. rejerenciapélda 88. rejerenciapélda 1. Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3- dioxo- l-piperazin-karboxamido)-3-(S)-formiloxi- 5 butilamido]-2-oxo-azetidin. IR-spektrum nü*a>r cm'1: 3270,2102, 1772, 1703, 1665, 1510 és 1175. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,11 (t, J = 7Hz, CH3), 1,25 (d, J = 6Hz, CH3), 3,42 (q, 10 J = 7Hz, —CH2—), 3,58 (m, —CH2—), 3,94 (m, —CH2—), 4,67 (dd, J = 4,8Hz, XXVI. képletü rész), 5,14 (m, C3—H), 5,30 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,36 (m, XXVI. képletü rész), 8,18 (s, CHO), 9,04 (s, NH), 9,14 (d, J = 8Hz, NH) és 9,39 (d, J = 8Hz, Nfí). 2. Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a megfelelő (3S,4S)-izomer. IR-spektrum nü*®,r cm'1: 3275, 2110, 1782, 1715, 2o 1670,1515,1180. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,11 (t, J = 7Hz, CH3), 1,23 (d, J = 6Hz, CH3), 3,330-3,70 (m, —CH2—), 3,42 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,88-4,08 (m, —CH2—), 4,50-4,67 (m, C3—H, 2£j XXVI. képletü rész), 5,02 (d, J = lHz, C4—H), 5,26-5,52 (m, XXVI. képletü rész), 8,19 (s, CHO), 8,99 (s, NH), 9,02 (d, J = 8Hz, NH) és 9,39 (d, J = 8Hz, NH). 85. rejerenciapélda Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)- 2‘ 35 (metox!-imino)-acetamtdo]-4-fluor-2-oxo-azetidm. IR-spektrum nü^'cm1: 1780, 1670, 1540, 1300 és 1040. 86. rejerenciapélda 40 A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-2-(kIór-metil)-acetami- 45 do]-4-metiltio-2-oxo-azetidin. IR-spektrum nü*Bt cm1: 1750, 1710, 1670, 1510, 1180. 87. rejerenciapélda 50 Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-4-(terc-butiltio)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-3-(S)formiloxi-butilamido]-2-oxo-azetidin. IR-spektrum nüTMr cm'1: 3270, 1765, 1710, 1672, 1512 és 1188. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,87 (m, CH3), 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 1,25 (d, J = 7Hz, CH3), 1,77 (m, —CH2—), 2,48 (t, J = 8Hz, „ —CH2—), 3,42 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,60 (m, —CH2—), 3,95 (m, —CH2—), 4,74 (dd, J = 5,9Hz, XXVI. képletü rész), 4,92 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,26 (m, C3—H, XXVI. képletü rész), 8,18 (s, CHO), 8,84 (s, NH), 9,10 (d, J = 9Hz, NH) és 9,45 (d, J = 9Hz, NH). Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-l-il-karboxamido)-2-fenil-acetamido)-3-(S)-formiloxi-butilamido]-2-oxo-azetidin. IR-spektrum nü^Brcm”1: 3260, 2105, 1775, 1722, 1705, 1665, 1518, 1265. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,10-3,50 (m, —CH2—), 3,60-3,90 (m, —CH2—), 5,19 (m, C3—H, C4—H), 5,57 (d, J = 8Hz, XXVI. képletü rész), 7,37 (m, aromás H), 7,55 (s, NH), 9,00 (s, NH), 9,15 (d, J = 8Hz, NH) és 9,31 (d, J = 8Hz, NH). 89. referenciapélda 1. Jeges hűtés közben 0,407 g (3R,4R)-4-(metilszulfonil)-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 10 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,244 g N-acetil-ciszteamin-ezüstsót és 0,75 g nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 5 órán át élénken keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A maradékot elil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 8:8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,297 g 4-(2-acetil-amido-etiltio)-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrumnü*“rcm ': 3250, 1750, 1670, 1615, 1485 és 1260. 2. Az 1. részben kapott trítíl-származékból 0,076 g 20 ml acetonnal készült oldatához jeges hűtés közben 0,46 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, amikor 3-amino-4-(2-acetamido-etiltio)-2-oxo-azetidin különíthető el csapadék formájában. Ezt a terméket azután keverés közben - 70 °C-on hozzáadjuk 0,95 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imido)acetil-klorid-hidroklorid és 1,0 g trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához, majd a szuszpenzióhoz még 2 ml propilén-oxidot adunk. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét egy óra leforgása alatt fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyet betöményiljük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szürletet szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 8:8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,814 g 4-(E-2-acetamido-viniltio)-3-[2-(2-klór-acetamido)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*®'cm'1: 3420,3250, 1766, 1670, 1620, 1542, 1265 és 1045. 90. rejerenciapélda 1, 3,0 g (3S,4S)-3-(benziloxi-karbonil-amido)-4- acetoxi-2-oxo-azetidin 25 ml acetonitrillel készült oldatához először 2,34 gcink-acetátot, majd ezután 25
