189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 keverjük és ezután az oldhatatlan rész eltávolítása céljából szűrjük. Ugyanekkor 10 ml metUén-kloridban 0,598 g (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidint szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben először 0,159 g piridint és ezután 10 ml dimetil-formamidot adunk. Az így kapott oldathoz hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított szürletet, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 3:1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,63 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-{2-[(2-tritilamino-tiazol-4-il)-karboxi-metil-iminoxi]-2-metilpropionamido}-2-azetidinont kapunk. IR-spektrum nü*®j cm'1: 3400-3200, 2105, 1768 és 1600, 1520. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,36 (s, CH3), 1,41 (s, CHj), 4,49 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,96 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,73 (s, XXV. képletű rész), 7,14-7,55 (m, aromás H), 8,94 (s, 4NH) és 9,88 (d, J = 8Hz, NH). 69. referenciapélda 0,615 g 2-[l-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)izopropoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)ecetsav, 0,180 g N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid és 0,210 g DCC 6 ml metilén-kloriddal készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szürlethez először 0,305 g (3R,4R)-3-amino-4-metiltio-2-oxoazetidin-p-toluolszulfonátot és ezután 0,105 g trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és n-hexán 2:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,40 g mennyiségben (3R,4R)-3-{2-[l-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-izopropoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido}-4-metiltio-2-oxo-azetidinont kapunk. IR-spektrum nü^®' cm-1: 1760, 1670 és 1520. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 0,03 (s, CH3), 0,9 (t, J = 8Hz, —CH2—), 1,5 (s, CH3), 2,10 (s, CH3), 4,90 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,40 (dd, J = 4,8Hz, C3—H) és 7,0-7,6 (m, aromás H). 70. referenciapélda 1. Jeges hűtés és keverés közben 1,93 g (3S,4S)-4- acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,64 g tioglikolsav-metilészter-nátriumsót. Egy óra elteltével az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etilacetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 11:1 térfogatarányú elegyét használva. így egyrészt 1,38 g (3R,4R)-4-(metoxi-karbonil-metiltio)-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidint (A vegyület), másrészt 0,92 g megfelelő (3R,4S)-izomert (B vegyület) kapunk. Az A vegyület azonosítási adatai: IR-spektrum nü*,®rcm“1: 3310, 1760, 1730, 1487, 1445, 1240, 1152, 700. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,86, 3,08 (ABq, J= 15Hz,—CH2—), 3,61 (s, CH3), 2,98 (d, J = 9Hz, NH), 4,42 (dd, J = 6,9Hz, C3—H), 4,43 (d, J = 6Hz, C4—H), 6,67 (s, NH) és 6,8-7,5 (m, aromás H). A B vegyület azonosítási adatai : IR-spektrum nü*®xrcm_l: 1760, 1730, 1275, 1150 és 697. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,93 (széles s, —CH2—), 3,57 (s, CH,), 3,94-4,2 (m, C3—H, C4—H), 6,55 (széles s, NH) és 6,8-7,5 (m, aromás H). 2. Az 1. lépésben kapott (3R,4R)-tritil-származékból 0,59 g-ot feloldunk 3 ml acetonban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,251 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk (3R,4R)-3-amino-4-(metoxi-karbonil-metiltio)-2-oxo-azetidint kapva. Keverés és jeges hűtés közben az előző bekezdésben ismertetett módon előállított termék 20 ml víz és 15 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,388 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd ezután 0,571 g 2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokloridot. Az utóbbi adagolása során a reakcióelegy pH-értékét 7 és 8 között tartjuk nátrium-hidrogénkarbonát szükség szerinti adagolásával. Az adagolás befejezésével a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradé kot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 4:4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,50 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetami-do-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4- (metoxi-karbonil-metiltio)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*xx cm'1: 3252,1762, 1745, 1663, 1540, 1160 és 1052. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,46 (s, —CH2—), 3,68 (s, CH3), 3,89 (s, CH3), 4,37 (s, C1CH2—), 5,09 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,40 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 7,48 (s, XXV. képletű rész), 8,80 (széles s, NH), 9,50 (d, J = 8Hz, NH) és 12,86 (széles s, NH). 71. referenciapélda A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metoxikarbonil-metiltío)-2-oxo-azetidin. IR-spektrumnü*®xcm'': 3252, 1763, 1735,1660, 1540, 1278 és 1160. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,56 (s, f 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
