189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 531 2 majd a kapott vegyületeket kívánt esetben sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként (II) és (III) általános képletű vegyületeket, például 2-halogénkarbonsav-származékokat használunk. Ezt a reakciót célszerűen vízzel elegyedő szerves oldószerben, adott esetben víz jelenlétében végezzük, amikor is egy szervetlen vagy tere- vagy kvaterner szerves bázist adunk a reakcióelegyhez. Abban az esetben, ha reakciópartnerek protonmentes szerves oldószerben oldódnak, célszerű ilyen oldószert választani ; ez esetben bázisként előnyösen egy trialkilamint, tetraalkilammónium-hidroxidot vagy tetrametil-guanidint vagy valamely alkáli- vagy földalkáli-karbonát szuszpenzióját használhatjuk. A (VIII) és (IX) képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, e vegyületek farmakológiai hatását azonban nem írták le. A (VIII) képletű vegyületek a J. Chem. 20, (1967), 1935. oldal szerint, a (IX) képletű vegyületek a J. Amer. Chem. Soc. 70, (1948) 182. oldala szerint állíthatók elő. A (X) és (XI) képletű kiindulási vegyületeket katalitikusán hidrogénezve, célszerűen ródiumkatalizátor segítségével, a (Vili) és (IX) képletű vegyületből állíthatjuk elő. E vegyületekböl nyerjük ismert módon az R4 csoportot tartalmazó észtereket, majd ezeket halogénkarbonsavval kondenzálva a (II) általános képletü vegyületekhez jutunk (ahol Q jelentése halogénatom). E művelethez vagy savkloridot vagy vegyes anhidridet vagy egy aktív észtert használunk vagy egyéb más megoldást alkalmazunk, ahogy az a Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie 15. kötetben le van írva. Abban az esetben, ha R, jelentése etilcsoport, kiindulási anyagként alkalmazhatjuk az L-tejsavból könnyen nyerhető D-2- klór-propionsavat. A (II) általános képletű vegyületet (ahol Q jelentése NH2 csoport) az (V) általános képletű karbonsavészterekből nyerjük, ez utóbbi vegyületeket a nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó 2-aminokarbonsavval kondenzálva. A kondenzáció végén a védőcsoportokat ismét leszakítjuk. Védőcsoportként például benziloxikarbonil vehető figyelembe. A kondenzációt nemcsak diciklo-hexil-karbodiimid/l-hidroxibenzotriazol segítségével végezhetjük, hanem egyéb megfelelő kondenzáló szerek is figyelembe vehetők a Houben-Weyl mü 15. kötetében leírtak szerint. A b) eljárásnál a (IV) általános képletű vegyületekböl indulunk ki. Abban az esetben, ha R, és R2 jelentése azonos és R3 jelentése hidrogénatom, mindkét P jelentése hidrogénatom lehet. Ily módon diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezhetjük a kondenzációt; az (V) általános képletű vegyületből ekvivalens menynyiséget használunk. R4-et ismert módon hasítjuk 1c. A reakció során valószínűleg (XII) általános képletű anhidrid keletkezik, amelyet egy (V) általános képletű vegyülettel felszakíthatunk. Abban az esetben, ha R, és R2 jelentése a (IV) általános képletben eltérő, ez esetben csak az egyik P szubsztituens - az Rrhez közelebb álló P szubsztituens - jelentése lehet hidrogénatom, a másik P csoport jelentése R3 jelentésével azonos. Ismert módon az (V) általános képletű vegyületekkei végezzük a kondenzációt, majd az egyik vagy mindkét észter-csoportot karbonsav-csoporttá alakítjuk át. A (VI) és (VII) általános képletben T = NH2 csoport és hidrogénatom esetén a 2-ketokarbonsavakkal vagy ezek származékaival való kondenzáció (c) eljárás) ismert módon Shiff bázison keresztül végezhető. így például a redukcióhoz nátriumbórhidridet vagy nátriumciano-bórhidridet használunk vagy katalitikusán vagy elektrolitikusan hidrogénezünk; ily módon az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő tisztaságban kapjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületek az a helyzetben lévő szénatomokon három asszimmetria centrumot tartalmaznak. Az oldalláncok elsősorban L konfigurációt mutatnak. Átkristályosítással szférikusán egységes (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A tisztítást ellenáramú megosztással vagy preparatív HPLC módszerrel végezhetjük. A (X) és (XI) közbenső termékek esetében a diasztereoméreket átkristályositással vagy preparatív HPLC eljárással választjuk el; ily módon olyan (I) általános képletű termékeket kapunk, amelyek szférikusán azonos vegyületekböl állnak. Az uj (I) általános képletű vegyületek tartós, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A különféle eredetű magas vérnyomás kezelésére a vegyületeket önmagukban vagy más vérnyomáscsökkentő, vérereket tágító vagy diabetikus hatású vegyületekkei együtt adagoljuk. A hatóanyagok e csoportjához tartoznak azok a vegyületek, amelyek például az Erhardt-Ruschig: Arzneimittel (2. kiadás, Weinheim 1972) című műben vannak ismertetve. A felhasználás intravénásán, szubkután vagy perorálisan történik. A perorális beadás esetében az egyes dózis értéke 20-200 mg között van. Súlyos esetekben a dózis értékét növelhetjük, minthogy toxikus tulajdonságokat ezideig a vegyületek nem mutatlak. A dózis értékét csökkenthetjük is, különösen akkor, ha egyidejűleg dielektrikumokat adagolunk. Intravénás vagy szubkután beadás esetén az egyes dózisok értéke 0,01-10 mg között van. A vizsgálatokat in vitro végeztük: fos/fátpufTerban, 37 °C-on Hip-His-Leu-t, angiotenziv konvertáló enzimet és a vizsgálandó vegyületet inkubáljuk. A keletkező, jelzett hippursavat mérjük, a mérési eredményekből kiszámítjuk az enzimműködés 50%-cs csökkentéséhez tartozó értéket - (1CJ0). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
