189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
189 531 A n R, Ra r3 IC50 (pmôl/l) fenil 1-ch3-(CH2)2-C6H4-p-OCH3 H 0,0065 fenil 1 —ch3-(CH2)2-tienil H 0,0087 ciklohexán 0-ch3-(CH2)2 ch6 h5-c2h5 0,066 fenil 1 —ch2—co—c6h5-(CH2)2-c6h5-c2h5 40 fenil 1-ch3-(CH2)2-c6h5 H 0,0092 fenil I-ch3-(CH2)2-c6h4-p-f H 0,0057 fenil 1-ch3-(CH2)2-c6h4-p-f-c2c5 0,87 fenil 1-ch3 —ch2— CH(CH3)2-c2h5 1,6 fenil 1-ch3 —CH2-3-indolil benzil 0,40 fenil 1 —ch3-ch2-s—ch2—C6H5-c2h5 0,45 ciklohexán 1-ch3 0~H2)2-c6h5-C2Hs 0,36 fenil 1-ch3 —(CH2)j-ciklohexil-c2hs 0,22 ciklohexán 0-ch3 —CH2-3-indolil-c2h5 0,15 Az (I) általános képletű vegyületek belső sót képeznek. Abban az esetben, ha mindkét karboxilcsoport szabad, további alkáli- vagy földalkáli-sókat képezhetünk ; sót képezhetünk fiziológiásán megfelelő aminokkal is. Ezen túlmenően a vegyületben lévő szabad aminocsoport segítségével ásványi vagy szerves savakkal is képezünk sókat. Az (I) általános képletű vegyületek egyéb alakjaikban is alkalmasak sóképzésre. A találmány szerinti megoldás szemléltetésére szolgálnak az alábbi példák. Példák Az alkalmazott rövidítések értelmezése : 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-Tic karbonsav dekahidroizokinolin-3-karbonsav Die indolin-2-karbonsav Idc oktahidroindol-2-karbonsav Oie benziloxikarbonil Z terc-butiloxikarbonil Boc terc-butil tBu, Bu,, 4-nitrobenziI terc-C4H, Nb diciklohexilkarbodiimid DCC dimetilformamid DM F dimetilacetamid DMA N-etilmorfolin NEM ciklohexilamin CA diciklohexilamin DCA hippursav Hip Abban az esetben, ha a példákban más nincs feltüntetve, a kapott vegyületeket HPLC kromatográfiás tisztítás után adjuk vizsgálatra és biológiai értékelésre. űdroxid oldathoz adunk, ezt követően az oldathoz 20 ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben 160 ml <lór-szénsav-benzil-észtert és további 1050 ml In nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet ezt követően 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Bterrel háromszor extraháljuk, majd a lúgos vizes 25 fázist koncentrált sósavval pH 1 értékére savanyítjuk. A kicsapódó olajat etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, amíg a vizes fázis pH 3 értéket nem mutat. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldatot bepároljuk, 30 a kapott terméket eldörzsöljük. 1,5 liter diizopropilétert adunk a kristályos szuszpenzióhoz. 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük, majd a kapott terméket vákuumban foszforpento?id felett szárítjuk. Hozam: 256,7 g. Olvadáspont: 35 :38-139 °C. b) 2-benzoxikarbonil-3-karboxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-terc-butil-észter 248,8 g (0,8 mól) 2-benzoxikarbonil-3-karboxi- 40 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 1600 ml metilénkloridban oldunk, majd az oldathoz 312 ml terc-butanolt és 8 g 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet -5 °C-ra lehűtjük, majd 176 g diciklohexil- 1 arbodiimidnek 350 ml metilénkloriddal készült 45 oldatához adagoljuk hozzá. Az elegyet 2 óra hoszszat 0 ”C hőmérsékleten keverjük, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kicsapódó diciklohexil-karbamidot elkülönítjük, majd az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát- 50 til háromszor extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, így egy olajos anyag marad vissza. Sárga színű olaj formájában 286 g terméket kapunk; hozam 97%. 55 NMR spektrum : 7,30 s (5H), 7,20 s (4H), 5,1-4,3 m (1H), 5,0 s (2H), 1,46 s (9H). 1. példa N- ( l-karboxi-3-fenilpropil ) -L-alanil-1,2,3,4-tetrah idro izok inolin-3-karbonsav a) 2-benzoxikarbonil-3~karboxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin (Z-Tic) 188 g (1,05 mól) 3-karboxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 0 °C hőmérsékleten 1050 ml In nátriumc) 3-karboxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-terc-butilészter-hidroklorid 284 g (0,775 mól) 2-benzoxikarbonil-3-karboxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-terc-butil-észtert 3 liter metanolban oldunk, az oldathoz 15 g 10%-os palládium-báriumszulfát-katalizátort adunk, majd az elegyet atmoszferikus nyomáson hidrogénnel redukáljuk. Az oldat pH-ját In metanolos sósav60 65 4
