189526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4,3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát (izoszorbid-5-nitrát) előállítására
1 lí tilénklorid és piridin elegyében és a 2. lépésbeli reakció előtt a piridint kénsavval való mosással, a nem reagált l,4:3,6-dianhidro-D-glucitol vízzel való mosással, a metilénkloridot desztillálással és az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetátot kicsapás után szűréssel távolítjuk el, amelynek során az l,4:3,6-dianhidro-D-gíucit-2,5-diacetátot oly módon csapjuk ki, hogy beoltjuk, azaz kevés, kristályos, tiszta diacetátot adunk a betöményített termékelegyhez. Ennél a munkamódszernél egyszerű, nagyüzemi úton végrehajtható műveletekkel- a két oldószert, az átalakulatlan anyagot, valamint a keletkezett mellékterméket visszakapjuk,- az 1. nitráló lépésbe a két érdeklődésre számottartó monoacetátot a diacetáttól elkülönítve viszszük be és ezzel- a nehezen elválasztható oldószerelegyek képződését elkerüljük. A visszanyert l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5- diacetátot egy továbbá előnyös megvalósítási mód során H * -formájú ioncserélőn való átszürés útján l,4:3,6-dianhidro-D-glucittá visszaalakítjuk és ismét felhasználjuk az eljárás folyamán, amely jelentős gazdasági előnyt jelent. Különösen meglepőnek kell tekintenünk azt, hogy az 1. lépésben a nitrálás elvégzése után lehetőség van arra, hogy a nitrálósavnak vízzel való hígítása után a kívánt l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2- acetát-5-nitrátot nagy tisztaságban kicsapjuk és az l,4:3,6-dianhidro-5-acetát-2-nitrát mellékterméktől szűréssel elkülönítjük. Az ily módon elkülönített l,4:3,6-dianhidro-D- glucit helyzeti izomer-származékokat hidrolízissel közel kvantitatív mennyiségben a kívánt l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitráttá, illetve melléktermékként keletkező l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-nitráttá alakíthatunk át. A találmány szerinti eljárást a következőkben példa segítségével közelebbről is bemutatjuk. A példa egy lehetséges eljárásváltozatot ír le, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a leírtakra. Példa I. lépés 1,4:3,6-dianhidro-D-gluci t ace tile zése 4,68 kg izoszorbidot, 3,45 liter piridint és 80 liter metilénkloridot elegyítünk és az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, ameddig oldatot nem kapunk. Ezután 3,80 liter ecetsavanhidridet adunk az elegyhez, amikor is észrevehető színváltozás nem lép fel. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ezt követően gázkromatográfiásán vizsgáljuk. A vizsgálat azt mutatja, hogy az elegy összetétele a következő: 50,2% l,4:3,6-dianhidro- D-glucit-2-acetát, 6,3% l,4:3,6-dianhidro-D- glucit-5-acetát, 30,3% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit- 2,5-diacetát és 12,6% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit. A metilénkloridos fázist ezt követően hígított kénsawal extraháljuk (1,16 liter tömény kénsav 3,30 kg jégben). A kénsavas fázis elkülönítése után a metilénkloridos fázist még kétszer mossuk 19 526 2 1,10-1,10 liter jeges vízzel. A mosóvíz l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot tartalmaz, amelyet - ahogy később leírjuk - a diacetáttal együtt feldolgozunk. A metilénkloridos fázist 50 °C-on és 400 Torr nyo® máson sziruppá betöményítjük, miközben a desztilláció vége felé a fürdöhőmérsékletet 2 óra hosszat 70 cC-on tartjuk és teljes vízsugárszivattyúval létesített vákuumot alkalmazunk annak érdekében, hogy az ecetsav és a piridin nyomait leválasszuk. Ily 10 módon 5,5 kg termékelegyet kapunk, amelynek az összetétele gázkromatográfiás elemzés alapján a következő: 54,2% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2- acetát, 6,2% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-acetát, 37,4% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát és 1,7% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit. Az l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot a metilénklorid eltávolítása előtt vízzel való további mosással csökkenthetjük. A kapót: termékelegyhez 3,5 liter jeges vizet adunk és alapos keverés után az elegyet diacetáttal beoltjuk. 20 Az elegyet 0-5 °C-on éjszakán át állni hagyjuk, eközben a diacetát nagy része (1 kg) kikristályosodik. A kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük és 0,5 liter jeges vízzel mossuk. A mosóvizet az eredeti szűrlettel egyesítjük és az egyesített szűrlete- 25 két vákuumban súlyállandóságig betöményítjük. Ily módon 4,1 kg vízmentes acetátelegyet kapunk, amelynek összetétele gázkromatográfiás elemzés alapján a következő: 67,2% l,4:3,6-dianhidro-D- glucit-2-acetát, 7,7% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5- 3° acetát, 21,6% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát és 1,3% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit. Az elkülönített diacetátot az l,4:3,6-dianhidroglucitot tartalmazó mosóvízzel egyesítjük, vízzel 5 literre feltöltjük és 90 °C-on feloldjuk. Az oldatot 35 90 °C-on egy H+-formájú kationcserélő oszlopon engedjük át 2 órás tartózkodási idő mellett (az ioncserélő például egy SP 112). Az eluátumot világossárga sziruppá (1 kg) betöményítjük, amely tiszta l,4:3,6-dianhidro-D-glucitból áll és állás közben 40 kikristályosodik. A fenti eljárás szerint kapott kénsavas piridin kivonathoz 7,5 liter hígított nátrium-hidroxidot (2,5 liter tömény NaOH 5 liter vízben) adunk, ekkor az elegy pH-ja 7-8 értékű lesz. A piridin felső 45 fázisként kiválik, amelyet elkülönítünk, szemcsés NaOH felett (0,7 kg) szárítunk és ezt követőéit desztillálunk. 50 2. lépés 1,4:3,6-dianhidro-D~glucit-2-accuit-3-niírén 5, l liter jégecetből és 4,8 liter ecetsavanhidridböl álló elegyet jeges fürdőben ( - 5 °C) + 2 °C-ra lehü- 55 tünk. Az elegybe legfeljebb + 6 °C belső hőmérséklet mellett 1,08 liter tömény salétromsavat csepegtetünk be. A nitráló elegyet 5 percig +4 °C-os belső hőmérsékleten keverjük és utána körülbelül V2-I óra leforgása alatt 3,84 kg, az 1. lépésből származó 60 acetátelegy 7,6 liter jégecettel készített oldatát adjuk hozzá 0 °C és + 4 °C közötti belső hőmérsékleten. Ezután 2,6 liter jégecettel utánöblítjük, egy óra hosszat hütöfürdöben ( - 2 °C) keverjük és 145 liter vízzel hígítjuk. Ekkor az l,4:3,6-dianhidro-D- g5 glucit-2-acetát-5-nitrát azonnal kikristályosodik. 3
