189526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4,3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát (izoszorbid-5-nitrát) előállítására
1 189 526 2 Az eiegyet éjszakán át 0 °C-on keverjük, utána a kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük és így 3,1 kg közel tiszta terméket kapunk. Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. 3. lépes 1.4 :J ,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát 3,1 kg (a 2. lépésből származó) l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-ucetát-5-nitrátot 24 liter vízben szuszpendálunk szobahőmérsékleten. Egy 10 és 12 közötti pM-érték betartása mellett 530 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz. Az elszappanosodás befejeződését arról ismerjük fel, hogy a pH-érték már nem csökken, az összes anyag feloldódott és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószer MeOH/MeCI2 4/96; detektálás kénsavas difenilamin-oídattal) azt mutatja, hogy nincs már jelen kiindulási anyag. A reakcióelegy pH-ját 10 ml tömény kénsavval 6,8-7 értékre állítjuk be és utána hozzáadunk 8,7 kg nátriumkloridot. Eközben az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5- nitrát voluminózus csapadék alakjában kiválik, amelyet egyszer 12 liter és kétszer 8-8 liter MeCl2- vel extrahálunk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A keletkező üvegszerű maradékot 28 liter benzinben (forráspont 40-60 °C) szobahőmérsékleten keverjük, eközben a termék kikristályosodik és porszerü anyagként kapjuk. A terméket leszívatással elkülönítjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 1,815 kg [a kiindulási anyagra (3,1 kg l,4:3,6-díanhidro-D-glucit-2- acetát-5-nitrátra) vonatkoztatva] Op.: 92-96 °C. [u]l> = + 174,9 (c = 1, MeOH-ban). Vékonyrétegkromatográfia : (MeOH/MeCl2 4/96; ligroin-éter-jégecet) kovasavgél-lemezen egységes HPLC : 100%-os. Figyelembe kell venni azt, hogy a kristályos, száraz 1,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrátot a robbanóanyagok osztályába kell sorolni, ezért a megfelelő biztonsági rendszabályok figyelembevételével kell vele bánni. A gyakorlatban - és ez érvényes a tonnákban való előállítás esetére is-nem szükséges az előbb leírt kristályos formában elkülöníteni, hanem oldala alakjában valamely inert hordozóra permetezzük, és így érzéketlenített (vagyis már nem veszélyes) formát állítunk elő. Ilyen célra számos olyan anyag alkalmazható, amely farmakológiailag elviselhető és tablettákká való sajtolásnál stabil. Nagyiparilag előnyösen a következő módon járunk el: A 3. lépésben említett üvegszerű maradékot acetonban oldjuk és az acetonos oldatot ezután laktózra rápermetezzük. Szárítás után úgynevezett „flegmatizált” (érzéketlenített) masszát kapunk, amely egy rész l,4:3,6-dianhidro-D-g!ucit-5-nitrátból és négy rész laktózból áll. Ilyen veszélytelen formában kerül a termék továbbfeldolgozásra, például tablettákat készítünk belőle. Magától értetődik természetesen, hogy a flegmatizált massza előállításához más alkalmas segédanyagok is felhasználhatók. Szabadalmi igénypontok 15 1. Eljárás l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát előállítására, amelynek során 1. l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot 0,5-1,5 mólegyenérték ecetsavanhidriddel acetilezünk piridinben és reakcióelegyből l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-20 2-acetátot különítünk el, 2. ezt salétromsavval l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-acetát-5-nitráttá nitráljuk és 3. az így kapott terméket szervetlen bázissal 1,4-3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitráttá hidrolizál-25 juk, azzal jellemezve, hogy 1. lépésben valamely inert, vízzel nem elegyedő oldószerből és - savakceptorként és katalizátorként - bázisos oldószerből álló elegyben, 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten acetilezünk és a 2. lépés sze-30 rinti reakció előtt az elegyből az át nem alakult l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot és a bázisos oldószert vízzel, illetve vizes savval végzett mosással elkülönítjük és az inert oldószert desztillálással eltávolítjuk, valamint a reakció során a reakcióelegyben 3B keletkezett l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát mennyiségét az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2- acetáthoz viszonyítva legalább 1:0,3 arányra csökkentjük és a 40 2. lépésben az 1. eljáráslépésben kapott acetátkeveréket az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-acetát elkülönítése nélkül nitráljuk és az l,4:3,6-dianhidro- D-glucit-2-acetát-5-nitrátot a nitráló savnak vízzel való hígítása útján kicsapva, majd leszűrve, elkülö-45 nítjük, mimellett kívánt esetben az elkülönített 1,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetátot H ' - formájú ioncserélőn keresztül való szűréssel visszaalakítjuk l.4:3,6-dianhidro-D-glucittá és visszavezetjük az eljárásba. 50 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépésnél metilénkloridból és piridinböl képezett elegyben dolgozunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát 55 kicsapását beoltással végezzük. Rajz nélkül Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Féryszedő Üzem (878186/09) 88-1913 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
