189526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4,3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát (izoszorbid-5-nitrát) előállítására

A találmány 1,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát (i/.oszorbid-5-nilrát) nagyipari és gazdaságos, új előállítási eljárására vonatkozik. Ez a vegyület a s/ívkoszorú-betegségek, például Angina pectoris kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények a I tikjában.

Az irodalomból egy sor eljárás ismeretes e vegyület előállítására. Ezek az eljárások négy alapelv szerint osztályozhatók:

a) Izoszorbid közvetlen nitrálása, amely a Pholoehem., Photobiol. 4, 657 (1965) folyóiratban és a 2 221 080 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban van leírva. Ez a módszer rossz kitermeléssel izoszorbid-2-nitrát és izoszorbid-5-nitrát elegyéhez vezet, amelyeket azután költséges és időtrabló eljárással kell egymástól elválasztani. Ezenkívül fennáll annak a veszélye, hogy robbanékony izoszorbid-2,5-dinitrát is keletkezik ezekkel együtt (,.nitrálás”-on itt és a következőkben salétromsavész.ter képződését értjük).

b) Ez okból az Org. Magn. Resonance 3, 693 (1971) és a Can. J. Chem. 45, 2192 (1967) folyóiratokban ismertetett eljárás, amelyeknél először izoszorbid-2,5-dinitrátot állítanak elő és ezt követően ezt parciálisán hidrolizálják, szintén nem alkalmas nagyüzemi előállításra.

c) A 2 903 927. sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozalali iratban olyan eljárást Írnak le a két izomer izoszorbidmononitrát előállítására, amelynél izomannidból indulnak ki. A kiindulási anyagot először tozilkloriddal izomannid-2-toziláttá észterezik, amelyet ezután (például) káliumbenzoáttal SN2-reakcióban Walden-féle inverzió közben izoszorbid-2-benzoáttá alakítanak át. A szabad hidroxilcsoportot NHOj-mal nitrálják, a benzoilcsoportot parciális elszappanosítással lehasítják és így az izoszorbid-5-nitrátot kapják. Hátrányos ennél az eljárásnál az, hogy különböző - csak nagy fáradsággal - regenerálható oldószer- és extrahálószere- Icgyek keletkeznek, továbbá egy kitermelést csökkentő negyedik lépést és egy bonyolult tisztítási műveletet kell beiktatni, különösen az utolsó lépésben. Különösen a keletkező oldószerelegyek és a költséges tisztító lépések gátolják ennek az eljárásnak a nagyüzemi alkalmazását.

d) Néhányat a c) pontnál említett hátrányok közül ki lehet küszöbölni azzal, hogy izomannid helyett izoszorbidból indulnak ki. Ilyen eljárás van leírva a 2,751.934. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban, valamint a megfelelő 4,065.488 számú amerikai szabadalmi leírásban. Ennél az eljárásnál először egy rövidszénláncú alkánsavanhidriddel vagy rövidszénláncú alkánsavkloriddal vagy -bromiddal, különösen ecetsavanhidriddel, az izoszorbidot észterezik, amelynek során izoszorbidból, izoszorbid-2-acilátból, izoszorbid-5-acilátból és izoszorbid-2,5-diacilátból álló elegyet kapnak. Egy második lépésben extrakció útján kivonják az izoszorbidot az elegyböl annak érdekében, hogy az ezt követő nítrálásnál a robbanásveszélyes izoszorbid-2,5-dinitrát képződését megakadályozzák. A harmadik lépésben azután az izoszorbid-2- acilátból, izoszorbid-5-acilátból és izoszorbid-2,5- diacilátból álló elegyet salétromsavval nitrálják és a kapott, izoszorbid-2-acilát-5-nitrátból, ízoszor-2

>id-5-acilát-2-nitrátból és izoszorbid-2,5-diacilát>ól álló elegyet parciálisán hidrolizáljuk. Ily módon zoszorbid-2-nitrátból és izoszorbid-5-nítrátból, valamint izoszorbidból álló elegyet kapnak. Végül ilkalmas oldószerekből való kikristályosítás útján íz izoszorbid-2-nitrátot elkülönítik. Az izoszorbid>-nitrát ennél az eljárásnál nyilvánvalóan csak aláendelt szerepet tölt be.

A találmány feladata tehát olyan új eljárás kidolgozása volt, amelynek a segítségével egyszerűen és ragyüzemi méretekben gazdaságosan lehet izoszor>id-5-nitrátot előállítani. Az eljárás kidolgozásánál íúlyt helyeztünk arra, hogy elkerüljük többé már el nem dolgozható, komplex oldószerelegyek keetkezését, mivel ilyen elegyek megsemmisítése neíézségekkeljár és ezáltal környezetszennyező probémák jelentkeznek.

A találmány szerinti, l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát előállítására vonatkozó eljárás során

1. l,4:3,6-dianhidro-D-g!ucitot 0,5-1,5 mólegyen;rték ecetsavanhidriddel acetilezünk piridinben és i reakcióelegyből l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2- icetátot különítünk el,

2. ezt salétromsavval l,4:3,6-dianhidro-D-glucitü-acetát-5-nitráttá nitráljuk és

3. az így kapott terméket szervetlen bázissal l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitráttá hidrolizáljuk.

A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az

1. lépésben valamely inert, vízzel nem elegyedő oldószerből és - savakceptorként és katalizátorként - bázisos oldószerből álló elegyben, 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten acetilezünk és a 2. lépés szerinti reakció előtt az elegyböl az át nem alakult l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot és a bázisos oldószert vízzel, illetve vizes savval végzett mosással elkülönítjük és az inert oldószert desztillálással eltávolítjuk, valamint a reakció során a reakcióelegybcn keletkezett l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát mennyiségét az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2- acetáthoz viszonyítva legalább 1:0,3 arányra csökkentjük szűréssel és a

2. lépésben az 1. eljáráslépésben kapott acetátkeveréket az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-acetát elkülönítése nélkül nitráljuk és az l,4:3,6-dianhidro- D-glucit-2-acetát-5-nitrátot a nitráló savnak vízzel való hígítása útján kicsapva, majd leszűrve, elkülönítjük.

Különösen meglepő, hogy az 1. lépésben megfelelő bázikus körülmények között olyan elegyet kapunk, amelyben az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2- acetát és az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-acetát iránya nagyobb, mint 1:1, vagyis több 2-acetát»zármazék keletkezik.

Vízzel nem elegyedő, inert oldószerek alatt itt olyanokat értünk, amelyek maguk nem avatkoznak be a reakciómenetbe. Ilyen oldószerek például i metilénklorid, kloroform, benzol, toluol vagy a úklohexán. Különösen előnyös a metilénklorid.

A találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő bázikus oldószerek például a piridin, trietilimin vagy a pikolin, különösen a piridin.

Egy előnyös kiviteli formában a találmány szerinti eljárást úgy valósítjuk meg, hogy az 1. lépésben az 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol 0,5 1.5 mól;gyenértéknyi ecetsavanhidriddel reagáltatjuk me-