189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 32. pc Ida l-Fenoxi-3-(4-( 1,3,5 - trimet ilpirimidin-2,4-dion-6- -ilamino) -butilamino]-propan-2-ol, semleges fumartit 4,5 g Fenil-glicidil-éter és 12,0 g 4-(4-aminobutilamino)-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6( 1 H,3H)-diont elegyítünk és 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet a 29. példában leírt módon választjuk szét kromatográfiásan és eszerint végezzük a sóképzést. Kitermelés: 2,6 g (az elméletinek 19%-a) 148 -150 °C olvadáspontú (buborékképződés) színtelen kristályos anyag. A felhasznált kiindulási anyagot, a: 4-(4-aminohutilamino) - / ,3.5 - trimetiIpirimidin-2,6 ( 1H.3H)diont jó kitermeléssel 4-klór-1.3,5-trimetilpirimidin-2.6( I M.3H)-dionból 1,4-diamino-butánfölöslegge! (lásd 5. példa) enyhén sárgás olaj alakjában nyerjük. 33. példa I- Fenoxi-3-(2-1 1,3,5-trime ti/pirimidin-4-on-2- -I ion -6-ilamino) -etilamino ] -propán-2-ol-hidrogén -fumarát 4,3 g 4-Klór-l,3.5-trimetilpirimidin-6(lH)-on- 2(3H)-tiont 4,4 g l-fenoxi-3-(2-amino-etilamino)propan-2-ollal összekeverünk és 24 órán át 60 °C- on keverünk. Kovasavgélen 8:2 arányú etilacetátmetanol futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után egy olajat (2,9 g) kapunk, melyet ecetészterben oldunk és 0,9 g furnársav etilacetát-etanol eleggyel készült oldatát hozzáadjuk. Leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméletinek 19%-a) halványsárga szinü. 143 144 °C (buborékképződés) olvadáspontú kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt 4-Klór-1,3,5- trimetilpirimidin-6l IH)-on-2(3Hj-tiant halványsárga színű, 128 129 °C olvadáspontú (izopropanolból) kristályok alakjában jó kitermeléssel nyerjük 4-hidroxi-1,3,5-pirimídin-6( 1 H)-2-on-2(3H)tionból foszforoxitrikloriddal (2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett) történő reagáltat ássál. 34. példa l-í 4-Propoxifenoxi )-3-f 2- ( 1,3-dimetilpirimidin-4- on 2 tion-6 iktinino) -etilamino]-propan-2-ol 4.8 g 4-Klór-l,3-dimetilpirimidin-6(lH)-on-2(3H)-tiont, 6,7 g 1 -(4-propoxifenoxi)-3-(2-aminoetilamino)-propan-2-olt és 3,2 g N-etil-diizopropilamint 30 ml toluolban 24 órán át 90 °C-on keverünk Bepároljuk, a maradékot sok vízzel átdolgozzuk, leszívatjuk és etanolból aktívszén felhasználása mellett átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,6 g (az elméletinek 53%-a) 145-147 °C olvadáspontú kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt l-(4-Propoxifeno.xi I 3 12 andiwet ilantino j-propan-2-olt viaszs/erü anyag alakjában 4-propoxi-fenil-gIicidiI-éter fölös mennyiségű etiléndiaminnal végzett reagáltatása útján, jó kitermeléssel kapjuk. 35. példa I - Fenoxi-3-[ 2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2-on-4- - 'ion-6-ilami>w ) -etilamino ]-propan-2-ol-hidrogén-fumarút 5,0 g l-Fenoxi-3-(2-aminoetilamino)-propan-2- olt és 5,2 g 4-metilmerkapto-l,3,5-trimetilpirimidín-2(3H)-on-6(lH)-tiont 150 ml izopropanollal 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk a 24. példában leírt módon. A nyert, enyhén sárgásszínű olajat (7,5 g) ecetészterben oldjuk. Hozzáadjuk 2,3 g fumársav etilacetát-etanol oldószerelegyes oldatát, kikristályosodás után leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,8 g (az elméletinek 49%-a), 151-153 °C olvadáspontú (buborékképződés) halványsárga kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt 4-Metilmerkapto-1,3,5-trimetilpirimidin-2 ( 3Hj-on-6 ( 1H )-tiont sárgásszínű, 93-94 °C olvadáspontú etilacetátból kristályok alakjában nyerjük 4-merkapto-l,3,5- irimetilpirimidin-2(3H)-on-6(lH)-tion metilezése utján. 36. példa I-Fenoxi-3-[ 2- ( 2-metil-4-hidroximetiltiofén-3-il-amino) -etilamino ) -propan-2-ol-oxalál 0. 27.g Fenil-glicidil-étert, 0,5 g 3-(2-amino-etilamino)-2-metil-4-hidroximetiltiofént és 2 ml acetonitrilt 24 órán át 40 °C-on keverünk. Bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és etanolos oxálsavoldatot adunk hozzá. Kikristályosodás után az anyagot etanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,23 g (az elméletinek 30%-a) 117-120 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt tiofénszármazék a következő reakciólépésekkel állítható elő: 1. 3-Amino-2-metil-4-hidroximetiltiofén olvadáspontja 70-71 °C, 2-metil-3-aminotiofén-4-karbonsavmetilészter éterben, lítiumhidriddel történő redukciójával. 2. 3-(2-Ftálimido-etilamino)-2-metil-4-hidroximetiltiofén sárga színű, 96-97 °C olvadáspontú (éterbői) kristályos anyag, a fentiekben nevezett vegyület N-(2-brómetil)-ftálimiddel, káliumkarbonát jelenlétében 7 órás, 100 °C-on olvadékban végzett reagáltatásával. 3. 3-(2-Aminoetilamino)-2-metU-4-hidroximetiltiofén Színtelen olaj, melyet a 3-(2-ftálimidoetilamino)-tiofénszármazék hidrazinolízisével állítunk elő. 37. példa 1-Fenoxi-3-(2-(6-klórpirida:in-3-ilamino)-etilamino ]-propan-2-ol 3,0 g 3,6-Diklórpiridazin, 4,2 g l-fenoxi-3-(2- amino-etilamino)propan-2-ol, 3,5 ml N-etildiizopropilamín és 30 ml toluol elegyét 24 órán át 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
