189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 °C-on keverjük. Bepároljuk, és a tnaradékol egyidejűén 100 ml vízzel és 100 ml metilénkloriddal dígeráljuk, és izopropanolból derítőföld felhasználásával átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,4 g (az elméletinek 21 %-a), 147 149 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. 3<S. példa I-Fenoxi-3-f 2- ( 2-metilkinolin-4-ilamino ) -etilamina j -propan-2-ol 4,4 g Fenil-glicídil-éter és 12 g 2-metil-4-(2- aminoetilaminoj-kinolin 60 ml dimetilformamiddal készült oldatát 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, kovasavgél oszlopon 26:3:0,6 arányú metilénklorid-metanol-trietiiamin futtatószereleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 3.5 g (az elméletinek 34%-a) 151-152 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt 2-metil-4-(2- anmmetilammo)-kinolint jó kitermeléssel nyerjük 2-metil-4-klórkinolinnak etiléndiamin fölösleggel, 8 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással végzett reagáltatása útján. A nyers hidroklorid olvadáspontja: 203-206 °C, a sótalanitás ioncserélő gyantával történik. 39. példa 1 -Fenoxi-3-f2- ( 4-metoxi-izokinolin-1-ilamino ) - -etilamino J-propan-2-ol 5,2 g Fenil-glicidil-étert és 15 g 4-metoxi-l-(2- amino-etilamino)-izokinolint dimetilformamidban oldjuk és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, megszárítjuk és kovasavgélen 8:1:0,05 arányú futtatószer-eleggyel, kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 5,4 g (az elméletinek 44%-a) olajat kapunk. Etilacetát-etanol oldószerelegyből 1,7 g fumársav hozzáadásával kicsapjuk a hidrogénfumarátot, majd izopropanolból kikristályosítjuk. 152-153 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt 4-metoxi-I-(2- amino-eiilamino)-izokinolin ')ó kitermeléssel t-klór-4-metoxi-izokinolinbó! etiléndiamin fölösleggel állítható elő 12 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti reagáltatás, és ioncserélő gyantával (OH-forma) végzett sótalanitás útján. 40. példa I-Fenoxi-3-f 2- ( 2-aminok inazolin-4-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol 3,32 g Fenil-glicidil-étert és 9,0 g 2-amino-4-(2- aminoetilaminojkinazolint 100 ml izopropanolban 24 órán át 50 °C-on keverünk. Bepároljuk és a 38. példában leírt módon, kromatográfiásan tisztítjuk. 2,0 g (az elméletinek 26%-a) színtelen olaj. Ebből 3:1 arányú etilacetát-etanol oldószerelegyben fumársav hozzáadásával a fumarátot kikristályositjuk. 204 206 °C olvadásponlú, színtelen kristályok. A kiindulási vegyületként használt kinazolinszármazék az alábbi reakciók útján nyerhető: 1.2-Klór-4-(2-aminoetilamino)■ kinazolin-l ]ó kitermeléssel kapjuk 2,4-diklórkinazolin fölöslegben alkalmazott etiléndiaminnal, 8-10 'C-on végzett reakciójával. A vegyületből ecetsavanhidriddel metanolban a : 2. 2 Klór-4-(2-acetamidoetilamino) -kinazolin-l nyerjük, színtelen, 202-204 °C olvadáspontú kristályok alakjában, ebből pedig folyékony ammóniával etanolban (1:2) 48 órán át 110 °C-on végzett autoklávozással és ioncserélő gyantával (OH-forma) végzett sótalanítással a : 3. 2-amino-4- (2-acetamidoetilaminojkinazolin nyerhető, amelyből 2 N sósavval 4 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással, ioncserélő gyantán (OH-forma) végzett sótalanítással és kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítással a: 4. 2-amino-4-(2-amino-vtHamino)-kinazolin-l kapjuk, színtelen, 152-156 °C olvadáspontú kristályok alakjában. 41. példa 1-Feno xi-3-[ 2- ( 4-amino-6.7-dimeioxikinazolin-2- ilamino )-etilamino ]-propan-2-ol 3,8 g Fenil-glicidil-étert és 10 g 2-(2-aminoetilamino)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolint 5 ml dimetilformamidban oldunk és az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízbe öntjük, leszívatjuk és kovasavgél oszlopon a 24. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 2,5 g (az elméletinek 24%-a) színtelen, 122-124 °C olvadáspontú (izopropanolból) kristályos anyag. A kiindulási anyagot, a: 2-(2-amino-etilamino)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolint - melynek benzoátja 207-208 °C-on olvad (izopropanolból) - jó kitermeléssel nyerjük 2-klór-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin fölöslegben alkalmazott etiléndiaminnal, 10 órán át 100 °C-on végzett reakciójával, ioncserélő gyantán (OH-forma) végzett sótalanítással és a 24. példában leírt módon végzett kromatográfiás tisztítással. 42. példa l-Fenoxi-3-f 2-( 3-metil-kinoxalin-2-ilamino ) - -etilamino } -propán-2-ol 5,6 g Fenilglicidétert és 15 g 2-(2-amino-etilamino)-3-metílkinoxalint kevés dimetilformamidban oldunk és az oldatot 32 órán át 40 °C-on melegítjük. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk és a 25. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 4,2 g (az elméletinek 33%-a) viszkózus olaj. Ecetészterből fumársav hozzáadásával egy sót csapunk ki és ezt etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 152-153 °C olvadáspontú semleges fumarát-hidrát kristályokat kapunk. II 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
