189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 26. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,3-dimetil~5-fenilpirimidin-2,4- -dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol-hidrogénfumarát 5,0 g 4-Klór-l,3-dimetil-5-fenilpirimidin-2,6- (lH,3H)-diont, 4,2 g l-fenoxi-3-(2-amino-etilamino)-propan-2-olt és 3,5 ml N-etildiizopropilamint 20 ml acetonitrilben 48 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. Vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot 2 N nátronlúggal kirázzuk, megszárítjuk és kovasavgélen, 40:1:1 arányú metilénklorid-metanol-ammóniával telített metanol futtatószerelegygyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása útján nyert (5,3 g) olajat 10 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk 2 g fumársav 20 ml etanollal készült oldatát. Kikristályosodás után leszívatjuk és etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 6,7 g (az elméletinek 62%-a) 181-183 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. 27. példa I-Fenoxi-3-f 2- ( 1,3-dimetil-5-cianopirimidin-2,4- -dion-6-ilamino ) -etilamino ]propan-2-ol-hidrok lórid 5 g 4-klór-5-ciano-l,3-dimetilpirimidin- 2,6(1 H,3H)-diont kis részletekben, hűtés közben 5,26 g l-fenoxi-3-(2-aminoetilamino)-propan-2-ol 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 60 ml izopropanolt adunk hozzá, leszívatjuk, és izopropanollal mossuk. Kitermelés: 8,7 g (az elméletinek 85%-a) 202-204 °C olvadáspontú színtelen kristályos termék. 28. példa l-Fenoxi-3-f 2-( 1,3-dietil-5-metilpirimidin-2,4- -dion-6-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol-hidrogénfumarát 3,8 g Fenil-glicidil-étert és 9,8 g 4-(2-amino-etilamino)-5-metil-l,3-dietilpirimidin-2,6(lH,3H)diont 10 ml dimetilformamidban oldunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, megszántjuk és kovasavgélen 9:1 arányú metilénkloridmetanol futtatószer-eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlása után nyert (6,8 g) sárgásszínű olajat etilacetátban oldjuk és hozzáadjuk a 2,1 g fumársav etilacetátos oldatát. A nyert kristályos csapadékot leszívatjuk és etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 5,4 g (az elméletinek 42%-a) 141 142 °C olvadáspontú (buborék-képződés) színtelen kristályos anyag. 29. példa l-Fenoxi-3-[2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion -6- -il-amino)-etil-N-metilamino j propán 2 ol -hidrogénfumarát 4.7 g 4-klór-l,3,5-trimelilpirimidin-2.6-( 111,311)diont, 5,6 g l-fenoxi-3-(2-aminoetil-N-metilamino)-propan-2-olt 3,2 g N-etildiizopropilamin 30 ml toluollal készült elegyével 24 órán át 90 °C-on keverünk. Bepároljuk, ecetészterben oldjuk, vízzel kirázzuk, megszárítjuk és kovasavgélen 10:1 arányú etilacetát-metanol futtatószer-eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlása után 4,0 g olajat kapunk, amelyet etilacetátban oldunk. Hozzáadjuk 1,2 g fumársav etilacetát-etanolos oldatát, kikristályosodás után leszívatjuk, és elanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,9 g laz elméletinek 24%-a) 166-167 °C olvadásponlú. színtelen kristályos anyag. A használt kiindulási anyagot a következő reakciók útján állíthatjuk elő: 1. / Fenoxi-3-(2-ftédimidoetil- S-mciilamino h propan-2-ol Fenilglicidéterből és N-(2-metilaminoetil)-ftálimidből halványsárga olaj alakjában. 2. l-Fenoxi-3-í 2-aminoeiil- A '-mciilamino > propan-2-ol Hidrazinolízis és ezt követő. Amberlite 1RA-400 (OH-forma) ioncserélő gyantával végzett sótalanítással, halványsárga olaj alakjában. 30. példa l-Fenoxi-3-[2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6- -il-N-mt tilamino) -etil- A'-mciilamino J-propan-2-ol 4.7 g 4-klór-1.3,5-trimetilpirimidin-2.6(lH,3H)diontés6,0g l-fenoxi-3-(2-metiIaminoetil-N-metilamino)-propan-2-olt (forráspont 0.01 mm nyomáson: 138-142 °C, melyet fenilglicidéterből és N.N - dimetiletiléndiaminból állítunk elő] 10 ml píridinben 72 órán át 80 °C-on keverünk. Metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és kovasavgélen 20:1 arányú metilénklorid-metanol futtatószer-eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlása után 3,0 g (az elméleti kitermelés 31 %-a) terméke! kapunk, mely 144 145 °C-on olvad (izopropanolból kristályosítva). 31. példa l-Fgnoxi-3-[ 3-( 1.3,5-trimetilpirimidin-2.4-dion-6- -il-amino)-2,2-dimetilpropilaminoJ-propán-2 ol 4,5 g 4-Klór-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)diont és 6,1 g l-fenoxi-3-(3-amino-2,2-dimetilpropil-amino)-propan-2-olt (forráspont: 159-161 °C, fenil-glicidil-éterböl és 2,2-dimetil-l,3-diaminopropánból) 8 ml piridinben 50 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet metilénkloridban oldjuk, vízzel kirázzuk, megszárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen a 29. példában leírt módon kromatografáljuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméletinek 24%-a) 111-112 °C olvadáspontú (etilacetátból végzett átkristályosítás után) színtelen, kristályos termék. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
