189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 189 514 2 acetátból átkristályosítva) kristályok alakjában az elméletihez képest 33%-os kitermeléssel. A kiindulási anyagként használt 2-(2-aminoetilamino)-3-metilpiridint 2-bróm-3-metilpiridinből és 15-szörös etiléndiamin fölöslegből (20 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással) állítjuk elő és desztillációval tisztítjuk (a kitermelés az elméletinek 65%-a). Színtelen olaj, melynek forráspontja 0,01 mm nyomáson 81-83 °C. 5. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6- -damino ) -etilamino J-propan-2-ol 3,4 g Fenil-glicidil-étert és 9,6 g 4-(2-aminoetilamino)-1,3,5-trimetilpirimidin-2,6( 1 H,3H)-diont 70 °C-on kb. 24 órán át keverünk. Metanolban oldjuk és az elegyet oszlopkromatográfiával az enyhén savas Ambererte CG 50 II pract. (Serva) kationcserélő gyanta felhasználásával szétválasztjuk. Az oszlopot kb. 1,5 1 metanolos, 0,1 mólos trietilammóniumacetát oldattal előkezeljük. Futtatószer: 0,1 mólos metanolos trietilammóniumacetát oldat. A tiszta anyag frakcióit bepároljuk, 2 N nátronlúggal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A nyert világos olaj éteres dörzsölésre kikristályosodik. Etilacetátból végzett átkristályosítással 3,6 g (az elméletihez képest 44%-os kitermelés) anyagot nyerünk színtelen kristályok alakjában, melynek forráspontja 104-106 °C. A kiindulási anyagként használt 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5-trimetdpirimidin-2,6-(lH,3H)-dion a következőképpen állítható elő: 120 ml etiléndiaminba kis részletekben 10-15 °C-on 22,6 g 4-klór-l,3,5-trimetilpirimidin- 2,6(1 FI,3H)-diont adunk és még 2 órán át keverjük. Rotációs bepárlóberendezésen kíméletesen bepároljuk (fürdöhőmérséklet 35-40 °C), a nyert terméket 100 ml metanolban oldjuk és Amberlite IRA 400 (Oh-alak) futtatjuk át. Kíméletes bepárlás után éteres dörzsöléssel 18,8 g 81-82 °C olvadáspontú anyagot kapunk (az elméletihez képest 74%-os kitermeléssel), színtelen kristályok alakjában. 6. példa Az 5. példában leírttal analóg módon 4-propoxifenil-glicidiléterből 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5- trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-dionnal 121-123 °C olvadáspontú (metanolból átkristályosítva) I-(4-propoxifenoxi(-3-f 2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino] -propan-2-olt nyerünk színtelen kristályok alakjában (az elméletihez képest 32%-os kitermeléssel). 7. példa l-( 4-Benziloxi-fenoxi( 3-f 2-( 2,6-dimetilfenilamino ) -etilamino ] -propan-2-ol 5,12 g 4-Benziloxi-fenil-glicidil-étert és 6,56 g N-(2,6-dimetilfenil)-etiléndiamint keverés közben 20 órán át 70 ”C-on melegítünk. A feldolgozás ioncserélő gyantán végzett kromatografálással, Amberlite CG 50 II pract. (Serva) gyantán, az 5. példában leírt módon. Kitermelés: 6,8 g (az elméletinek 81%-a; a termék világos színű, viszkózus olaj. 8. példa l-t 4-Propoxifenoxi)-3-(2-[2,6-dimetilfenilamino J -etilamino J-propan-2-ol 4,15 g 4-Propoxi-fenil-glicidil-étert és 6,6 g N(2,6-dímetilfenil)-etiléndiamint 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az elegyet az 5. példában megadott módon, ioncserélő gyantán végzett kromatografálással választjuk szét. Kitermelés: 4,3 g (az elméletinek 58%-a). A termék 51-54 °C olvadáspontú színtelen kristályokból áll; a semleges fumarát olvadáspontja 168-169 °C (etanolbó!). 9. példa I-( 3,4Dimetoxifenoxi )-3-[2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol 4,2 g 3,4-Dimetoxi-fenil-glicidil-étert és 8,5 g 4- (2-aminoetilamino)-1,3,5-trimetilpirimidin-2,6- (lFI,3H)-diont 5 ml dimetilformamiddal 48 órán át szobahőmérsékleten hagyunk állni. Metilénkloridban feloldjuk, ötször vízzel rázzuk ki, a szerves fázist 1 N ecetsavval extraháljuk, a vizes fázist híg nátronlúg hozzáadásával meglúgosítjuk, majd azt metilénkloriddal extraháljuk. Szárítás után kovasavgélen kromatografáljuk metilénklorid-metanoltelített ammóniás metanol futtatószer 20:1:1 arányú elegyével. A tiszta frakciók bepárlása után nyert maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméletinek 24%-a); a termék 103-104 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. 10. példa A 9 példában leírttal analóg módon nyerjük az: a) /-(4-metoxifenoxi) -3-[2- ( 1,3,5-trimetilpirimidin- 2,4-dion-6-iIamino ) -etilamino ] -propan-2-oh (az elméletihez képest 29%-os kitermeléssel, 115-117 °C olvadásponttal (etilacetátból) 4-metoxi-fenil-glicidil-éterből és 4-(2-aminoetilamino)-1.3.5- trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-dionból, b) l-(4-benziloxifenoxi(-3-f2- (1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino ]-propan-2- olt (az elméletihez képest 30%-os kitermeléssel színtelen olaj alakjában), móltömeg = 468,4-benziloxi-fenil-glicidil-éterből és 4-(2-aminoetilamino)-1.3.5- t rimetilpirimidin-2,6-( 1 H,3H)-dionból, c) l-(3,4-dibenziloxifenoxi(-3-f2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino) -etilamino] -propan-2-olt (az elméletihez képest 32%-os kitermeléssel, színtelen olaj alakjában) 3,4-dibenziloxi-fenil-glici-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 oo 5
