189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 diléterből és 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6-(lH,3H)-dionból. II. példa I-Fenoxi-3-[3-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6--ilamino) -propdamino]-propan~2-ol semleges fumarátja 3,8 g Fenil-glicidil-étert 10 g 4-(3-aminopropilamino)-1,3,5-trimetilpirimidin-2,6( 1 H,3H)-dionnal szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyunk, majd kovasavgélen 9:1 arányú metilénklorid-ammóniás metanol futtatószerrel kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlása után nyert 5,5 g olajhoz etilacetátban 1,7 g fumársavat adunk és a nyert sót etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,5 g (az elméletinek 23%-a), a termék 132-133 'C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt 4-(3-aminopropilamino )-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6 (IHJH)-dion színtelen olaj alakjában jó kitermeléssel állítható elő 4-klór-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-dionból 15-szörös fölöslegben alkalmazott 1,3-diaminopropánnal 10-15 °C-on végzett reagáltatással és a reakcióelegy kíméletes feldolgozásával. 12. példa l-Fenoxi-3-[ 2~( 1,3,6-trimetilpirimidin-2,4-dion-5- -ilamino ) -etdaminoJ-propan-2-ol 2,43 g Fenil-glicidil-étert és 5,15 g 5-(2-amino-etilamino)-l,3,6-trimetilpirimidin-2,4(lH,3H)diont 24 órán át állni hagyunk, majd az elegyet kovasavgélen 95:5 arányú metilénklorid-ammóniás metanol futtatószerrel kromatográfiásan szétválasztjuk. A tiszta frakciók bepárlása után nyert sárgás színű olajat etilacetáttala dörzsöljük. Etilacetátból végzett átkristályosítás után 2,55 g (az elméleti kitermelés 43%-a), 92-94 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyagot kapunk. A kiindulási anyagként használt 5-(2-aminoetilamino)-l,3,6-trimetilpirimidin-2,4-(lH,3H)-dion a következő reakciók útján nyerhető: 1. 5- (2-Ftalimidoetilamino)-l ,3,6-trimetilpirimidin-2,4( lH,3H)-dion 24,7 g 5-Amino-l,3,6-trimetilpirimidin- 2,4(1 H,3H)-diont, 44,5 g N-(2-brómetil)-ftálimidet és 30,2 g káliumkarbonátot 450 ml acetonitrilben 4 napon át autoklávban 110-130 °C-on keverünk. A szervetlen sókat leszűrjük, a reakcióelegyet bepároljuk és kovasavgélen etilacetátos futtatószerrel tisztítjuk. Kitermelés: 13,7 g (az elméletinek 27%-a) 178-180 °C olvadáspontú színtelen kristályos termék. 2. 5-(2-aminoetilamino)~1,3,6-trimetilpirimidin-2,4( lH,3H)-dion Az előzőek szerint nyert ftálimidovegyület 11,7 g-ját 140 ml etanolban oldott 1,92 ml hidrazinhidráttal 2 órán át forraljuk, a reakcióelegyet megsavanyítjuk és 1 órán át tovább melegítjük. Kihűlés után a ftálhidrazidot leszűrjük, az oldatot bepároljuk, metanolban oldjuk és az oldatot Amberlite IRA-400 (OH-forma) ioncserélő gyantán sótalanítjük. A további tisztítás céljából bepároljuk és kovasavgél oszlopon 9 : 1 arányú metilénklorid-ammóniás metanol futtatószereleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 5,2 g (az elméletinek 71 %-a) sárgás színű olaj. 13. példa FFenoxi-3-f 2- ( 4-indazolilamino )-etilamino ]-propan-2-ol-bcnzoát 3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,0 g 4-(2-aminoetilaminoj-indazolt 7 ml dimetilformamidban melegítéssel oldunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Metilénkloridban oldjuk, vízzel tízszer kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldatot derítófölddel kezeljük, bepároljuk, etilacetátban oldjuk és 3,0 g benzoesavat adunk hozzá. A kapott sót aktívszén és derítőföld hozzáadása mellett izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,9 g (az elméletinek 43%-a) 155-156 °C olvadáspontú, színtelen kristályos termék. A kiindulási anyagként használt 4-(2-aminoetilaminoj-indazol 4-hidroxiindazolból 10-szeres fölöslegben alkalmazott etiléndiamin-szultíttal állítható elő az elméletihez képest 43%-os kitermeléssel. A reakciót vizes oldatban, I órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással hajtjuk végre. A termék 138-140 °C olvadáspontú világossárga színű anyag (metilénkloridból végzett álkristályosítás után). 14. példa l-( 4-Hidroxifenoxi-3~ [ 2-( 2.6-dimetilJeiiilamino ) -elilaminoJ-propan-2-ol-semleges funtáról ja 6,8 g I-(4-Benziloxifenoxi)-3-[2-(2,6-dimelillénilamino)-etílamino]-propan-2-oll 100 ml metanolban 1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A leszívatás és a bepárlás után nyert viszkózus masszát 300 ml ecetészterben fumársavval forrón keverjük. A kapott sót aktivszén hozzáadása mellett vízből kikristályosítjuk. Kitermelés: 2,7 g (az elméletinek 43%-a), 193 195 °C olvadáspontú csaknem színtelen kristályos anyag. 15. példa l-(4-Hidroxifenoxi)-3-[2-{ l,3,5-trime/ilpirimidin -2,4-dion-6-ilamino)-el ilamino/ -propan-2-olsemleges fumarátja Vízből végzett átkristályosítás után 213 215 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában nyerjük a 14. példában leírttal analóg módon l-(4-benziloxifenoxi)-3-[2-(l,3,5-trimetil pirimidin-2,4- dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol hidrogénezése útján. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
