189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 l-fenoxi-3-[2-(2-aminopirimidin-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(4,6-dimetilpirimidin-5-il-amino)etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(indol-4-il-amino)-etil-amino]--propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(benzimidazol-4-il-amino)-etiI-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(benztriazol-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2--il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, 1 -fenoxi-3-[2-(4-aminoftaIazin-1 -il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(pirimido[4,5-b]indol-4-il-amino)etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(pirazolo[3,4-b]piridin-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik közelebbről. E példák azon számos, lehetséges eljárási variáció közül mutatnak be néhányat, melyek a találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmasak. 1. példa l-Fenoxi-3-[2-( l ,2,4-trimetil-5-pirazolon-3-ilamino) -etil-amino/-propán 2-ol-oxalàt 3,8 g Fenil-glicidil-étert 8,8 g 3-(2-amino-etilamino)-l,2,4-trimetil-5-pirazolonnal 22 órán át 70 °C- on keverünk. Metilénkloridban oldjuk és oszlopkromatográfiával kovasavgélen 9:1 arányú metilénklorid-metanol, és 20:2:1 metilénklorid-metanol-trietilamin futtatószerrel tisztítjuk. Kitermelés: 5,2 g (az elméleti 61%-a) olaj. Etilacetátból ekvivalens mennyiségű oxálsav hozzáadása útján kicsapjuk az o.xalátot, majd azt etanolból aktívszén felhasználásával átkristályosítjuk; színtelen, 141-142 °C olvadáspontú (bomlás) kristályokat kapunk. A kiindulási anyagként használt 3-(2-aminoetilamino)-l,2,4-trimetil-5-pirazolon a következő úton állítható elő: Metilamonsavdietilésztert és N.N'-dimetilhidrazint nátriummetilát jelenlétében metanollal 170 órán át nitrogéngáz alatt visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. Színtelen kristályos alakban 3-hidroxi-l,2,4-trimetil~5-pirazolont kapunk; olvadáspont : 87-89 °C (ecetészterből átkristályosítás után). Az előbbi vegyületből foszforoxitrikloriddal végzett reagáltatás (3,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása melletti forralás) után a 3,5-diklór-1,2,4-trimetilpirazoliumsón keresztül vizes nátronlúgban végzett bontás és metilénkloridos extrakció után 3-klór-l,2,4-trimetil-5-pirazolont kapunk; olvadáspont 37—38 °C. Ezt a vegyületet 15-szörös fölöslegben alkalmazott etiléndiaminnal reagáltatjuk (22 órán át, viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett). A feldolgozás bepárlással, a metanolos oldat IRA-400 (OH- forrnájú) ioncserélő gyantával végzett sótalanítással és kovasavgélen 8:2 arányú metilénkloridammóniás metanol futtatószerrel végzett tisztítással történik. Az elméleti kitermelés 81 %-át kitevő kitermeléssel sárgás színű olaj alakjában 3-(2-aminoetilamino)-l,2,4-trimetil-5-pirazolon[ kapunk. 2. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilamino ) - -etilamino J-propan-2-ol 3,8 g Fenil-glicidil-éter 8,4 g 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5-trimetilpirazo!la! 48 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Metilénkloridban oldjuk, vízzel kirázzuk, megszárítjuk és kovasavgélen 92:8 arányú metilénklorid-ammóniás metanol futtatószerrel tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 4,7 g olajat kapunk (az elméleti kitermelés 59%-a). Ezt etilacetátban oldjuk, 1,7 g fumársavat adunk hozzá, a kezdetben kenőcsszerü csapadékot dörzsöljük és etanolból átkristályosítjuk; olvadáspont: 124 °C (bomlás). A kiindulási anyagként használt 4-(2-amínoetilamino)-l,3,5-trimetilpirazol a következő módon nyerhető : 4-Amino-l,3,5-trimetilpirazolt N-(2-brómetil)ftálimiddel káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk (acetonitrilben 16 órai, visszafolyató hütő alkalmazása melletti forralás közben). Jó kitermeléssel sárgás színű, 122-123 °C olvadáspontú (etanolból átkristályosítva) 4-(2-ftülimidoetUaminoi-1,3,5-pirazoh kapunk, amelyből hidrazinoli/issel 4-( 2-aminoetUamino ) -1,3,5-trimelilpirazoli kapunk olaj alakjában. 3. példa l-Fenoxi-3-[2-(2,4,5 trimetilpirimidin 6 il -amino) -etilaminoJ-propán -2 -ol 3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,2 g 4-(2-aminoetilamino)-2,5,6-trimetilpirirnidint 5 ml izopropanolban 20 órán át 60-70 °C-on keverünk, majd az elegyet kovasavgélen 20:2:1 arányú melilénkloridmetanol-trietilamin eleggyel elválasztjuk. Elilacetátból fehérítőföld és akdvszén használata mellett végzett átkristályosítással 2,9 g (az elméleti kitermelés 44%-a) 119-121 °C olvadáspontú színtelen kristályokat nyerünk. A kiindulási anyagként használt 4-( 2-aminoetil amino) -2,5,6-trimetilpirimidin színtelen, 109 111 °C olvadáspontú (etilacetátból átkristályosítva) kristályok alakjában 4-klór-2,5,6-trimetilpirimidinnek 15-szörös etiléndiamin-fölösleggel szobahőmérsékleten (48 órán át) végzett reagáltatásával állítható elő jó kitermeléssel. 4. példa Az I-Fenoxi-3-/2-( 3 -metil-2-piridilamino ) -etilamino/ propán-2-ol-i a 3. példában leírttal analóg módon fenil-glicidiléterből és 2-(2-aminoetilamino)-3-melilpiridinböl állítjuk elő színtelen, 80 81 °C olvadáspontú (étiIS 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
