189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 A kiindulási anyagként használt 2-(2-aminoetilamino)-3-metilkinoxalint 2-klór-3-metilkinoxalinnak 15-szörös etiléndiamin fölösleggel végzett reakciója és ioncserélő gyantával (OH-forma) végzett sótalanítás útján 60-61 °C olvadáspontú (xilolból) színtelen kristályok alakjában kapjuk. 43. példa 1 - (4-Fluorfenoxi ) -3-[ 2- ( indazol-4-ilamino ) -etilamino ] -propan-2-ol-benzoát 3,36 g 4-Fluor-fenil-glicidil-étert és 7,0 g 4-(2- armno-etilaminoj-indazolt 10 ml dimetilformamidban oldunk és 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, megszárítjuk és a 24. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók maradékát etilacetátban oldjuk, 2 g benzoesavat adunk hozzá, leszívatjuk és izopropanolból aktívszén felhasználása mellett átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,6 g (aza elméletinek 60%-a) 157 159 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. 44. példa I-[ 4-Hidroxifenoxi)-3-[2-(indazol-4-ilamino)-etilamino J-propan-2-ol 5.0 g l-(4-Benziloxifenoxi)-3-[2-(indazol-4-ilamino]-propan-2-olt 0,5 g 10%-os palládiumszén jelenlétében 100 ml metanolban hidrogénezünk. Leszívatás után a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanollal dörzsöljük el. Dimetilformamidban forrón oldjuk, aktívszénnel kezeljük, kétszeres menynyiségű vizet adunk hozzá, leszívatjuk és vízzel, majd utoljára etanollal mossuk. Kitermelés: 3,0 g (az elméletinek 76%-a) 216-218 °C olvadáspontú halvány rózsaszínű kristályos anyagot nyerünk. A kiindulási anyagként használt l-(4-benziloxifcnoxi )-3-[ 2-mdaztíl-4-ilaminoj-etilamino-propan- 2-ol a következő módon állítható elő: 5.1 g 4-benziloxi-fenil-glicidil-étert és 7,0 g 4-(2- aminoetilaminoj-indazolt 10 ml dimetilformamidban oldunk és 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk. 20 ml metanol hozzáadásával digeráljuk, leszívatjuk és metanollal mossuk. Kitermelés: 5,0 g (az elméletinek 58%-a), 151-153 °C olvadáspontú színtelen kristályok. 45. példa l-Fenoxi~3-[3- ( indazol-4-ilamino ) -propilamino j-propan-2-ol-benzoát 3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,5 g 4-(3-aminopropilaminoj-indazolt 10 ml dimetilformamidban 60 °C-on oldunk, majd 1 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 100 ml vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, szántjuk és a 21. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók viszkózus maradékát (5,3 g; az elméleti kitermelés 78%-a) kevés ecetészterben oldjuk, 2 g benzoesavat adunk hozzá, leszívatjuk és aktívszén felhasználása mellett etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g (az elméletinek 30%-a) 162-164 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. A használt kiindulási vegyület a következő módon állítható elő: 4- (3-aminopropilamino)-indazol: 74 g 1,3-Diaminopropán 150 ml vizzel készült oldatába pH = 7 eléréséig kén-dioxidol: vezetünk. Ezután 13,4 g 4-hidroxiindazolt adunk és az elegyet 3 órán át 100 °C-on melegítjük. Kétszeres mennyiségű metanol hozzáadásával sókat csapunk ki, melyeket leszívatunk. A szűrletet bepái óljuk, az olajos maradékot koncentrált ammóniával meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlása után 7,8 g (az elméleti kitermelés 41 %-a) 154-163 °C olvadáspontú szürke színű kristályos anyag. 46. példa l-Fenoxi-3-l2- (indazol-5 ilamino) -eülamino]--propan-2-ol 3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,0 g 5-(2-amino-etilaminoj-indazolt 10 ml dimetilformamidban rövid, '’O °C-on történő melegítéssel oldunk és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 400 ml 8:2 arányú metilénklorid-metanol oldószereleggyel és 200 ml vízzel rázzuk ki, a szerves fázist («pároljuk és a maradékot kovasavgélen, 9:1 arányú metilénklorid-metanol futtatószer-eleggyel és 9:1 arányú metilénklorid-ammóniával telített metanol futtatószer-eleggyel oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A tiszta frakciók maradékát 50 ml etilacetátban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, kihűlés után leszívatjuk és izopropanolból aktívszén felhasználása mellett átkristá!yosítjuk. Kitermelés: 1,7 g (az elméletinek 26%-a), 137 °C-on zsugorodó, 141-144 °C olvadáspontú, csaknem színtelen kristályos anyag. A felhasznált kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 5- (2-aminoetilamino)-indazol: 12,0 g 5-Aminoindazol, 146 g etiléndiaminszulfit, 146 ml víz és 10 ml n-propoanol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 100 °C-on melegítjük. Kihűlés után a reakcióelegyet 500 ml metanollal hígítjuk. A kicsapódott kristályok leszívatása után a szűrletet bepároljuk, a maradékot konc. ammóniával meglúgosítjuk. Leszívatjuk, vízzel mossuk és 9,4 g 150-165 °C olvadáspontú kristályos anyagot kapunk. 47. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( indazol-7-Uamino ) -etilamino / -propán 2 ol 3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,0 g 7-[2-aminoetil-aminoj-indazolt 20 ml izopropanolban oldunk és 10 órán át 70 °C-on keverjük. Bepároljuk és a 24. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók maradékát etilacetáttal digerál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
