189381. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 3-bróm-3-metil-cefám vegyületek előállítására
1 2 A találmány tárgya javított eljárás cefalosporinok brómozási reakciójára. A 3-halogén-3-metil-cefámok a 3-metiI-3-eeiám antibiotikumok szintézisének fontos közbenső termékei. Emiatt számos eljárást dolgoztak ki ezeknek a vegyületeknek a szintézisére. Micetieh és Morin a Tetrahedron Letters, No. 13., 979 982, 1976. közleményében tiazolin-azetidinon és jód, valamint víz reakciójával állítja elő a megfelelő 3-jód-3-metil-cefámot. Munkájukban kimutatták, hogy ez a reakció nem általános és bróm vagy klór ilyen körülmények között nem ad reakciót. Foglio és munkatársai a 4.018.776 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban jódozási eljárást közölnek, amelynek során tiazolin-azetidinont reagáltatnak jóddal nehézfém oxid vagy szabad gyököt iniciáló vegyület, mint például valamilyen peroxid jelenlétében. Nadelman és munkatársai a 3.932.398. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban eljárást közöltek, amelynek során penicillin-szulfoxidot reagáltatnak semleges vagy bázikus katalizátorral valamilyen polibaiogén-alkán oldószerben és 3-halo-3-metil;cefámot állítanak elő. A közelmúltban Yoshioka és munkatársat a 4 183 855. számú amerikai szabadalmi leírásban bizonyos 3-halogén-3-metil-l-oxo-cefámok szintézisére közöltek eljárást, amelyben oxazolin-azetidinon-származékokból kiindulva állították elő a célvegyületet. Találmányunk szerint a célvegyületeket könnyebben hozzáférhető kiindulási anyagokból, 'magasabb kitermeléssel állítjuk elő. A találmány tárgya eljárás 3-bróm-cefámok előállítására tiazolin-azetidinonokból kiindulva. E vegyületjek az (1) általános képletnek felelnek meg, ahol R/ fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alki!-, fenil-(14 szénatomos alkanoila minő)^] 4 szénatomos)-alkil-, tienil-(14 szénatomos)-alkil- vagy 2-5 szénatomos aikoxikarbonil- 2csoport és nitrofeni]-(l-4 szénatomos)-alkil-, benzhidril-, ciano-(14 szénatomos)-alkil-, halogénül 4 szénatomos)-alkil- vagy 14 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárásban úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű tiazolin-azetidinont bróm-forrással reagáltatjuk dimetil-szulfoxidban. Bróm-' forrás alatt olyan vegyületet értünk, amely brómot tartalmaz, ami a dimetil-szulfoxid általi oxidáció következtében brómkationt vagy brómkatíon ekvivalenst szolgáltat. Sok brómtartalmú vegyület ismert, amely dimetil-szulfoxiddal oxidálható. Nace és Monagle, J. Org. Chem., 24, 1792/1959/, közleményében elsőrendű alkil-halogenidek dimetil-szulfoxiddal végrehajtott oxidációját írták le, amelynek során aldehidek és halogenid kation melléktermékek keletkeznek. Bármely ilyen elsőrendű alkil-bromid alkalmazható a találmány szerinti eljárásban, a feltétel csupán az, hogy brómkatíon keletkezzen, amely a tiazolil-azetidinonnal reagál. A találmány szerinti eljárásban jellemzően alkalmazható bróm-forrás például a folyékony bróm (azaz Br-,), a liidrogén-bromid, az alkenil-hromidok, mini például az allil-bromid, az aril - alkil-bromidok, mint például a fenil-metil-bromid, a 2 ícnil-etil-bromid vagy a 2-naftil-etil-bromid, és az aioil-alkil-bromidok, mint például a benzoil-mctilbromid, a 4-metil-benz.oil-metil-bromid, vagy a 2-/4- •hróm-hen/.oil)-etil-broinid. Előnyösen alkalmazható bróm-forrás például a folyékony bróm (B^). a benzoil-metil-bromid, és a hidrogénbromid. A találmány szerinti eljárásban általában nagy feleslegű dimetil-szulfoxidot alkalmazunk, amely reak tánsként és oldószerként is szolgál. Kívánatos esetben más oldószerek is alkalmazhatók, de ebben az esetben más oldószerek is alkalmazhatók, de ebben az esetben dimetilszulfoxiddal együtt. Egyéb alkalmazható oldószer például a víz, a toluol, az N.N-dimetil-formamid, a diklórmetán, a benzol, vagy xilol. Amennyiben társoldószert alkalmazunk, a dímetil-szulfoxid a tiazolin-azetidinon mennyiségére számítva egy rnólnyi feleslegben legyen jelen. Előnyösen oldószerként és reaktánsként dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. Másik előnyösen alkalmazható rendszer a dimetil-szulfoxid és víz elegye. A bromid forrást, mint például folyékony brómot vagy benzoil-metil-bronúdot általában körülbelül a tiazolinazetidinonra számítva ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Kívánatos esetben ellentétes hatás nélkül 1-10 rnólnyi felesleget is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást .0- 50°C közötti, előnyösen 20—30°C közötti, különösen előnyösen 24°C körüli szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást elősegíti bizonyos esetekben katalitikus mennyiségű sav hozzáadása a reakcióelegyhez. Jellemzően alkalmazható savak a p-toluol-szulfonsav ( általában monohidrátként), az ecetsav vagy a hidrogénbromid. A sav hozzáadás azonban nem döntő befolyású a találmány szerinti eljárás végrehajtásában. A reakció általában 48 órán belül befejeződik, de hosszabb reakció idő alkalmazása sem káros és kívánatos esetben lehetséges. Jellemzően a reakciót éjjelen át végezzük, körülbelül 12—16 órán keresztül. A találmány szerinti eljárás végrehajtásakor a 3-bróm-3-metil-cefám terméket szokásosan alkalmazott módszerekkel izolálhatjuk. Általában a reakció oldószerét vákuumban elpárologtatjuk és a maradék terméket standard eljárással, mint kromatográfiával vagy kristályosítással tisztítjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított 3-bróm-3-meti!-cefám vegyületek a cefalosporin antibiotikumok szintézisének fontos közbenső termékei. Például a 3-bróm-3-mctil-cefámok szervetlen vagy szerves bázissal, mint például káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, alifás vagy aromás aminokkal, kvaterner alkilammónium bázisokkal vagy bázikus ioncserélő gyantákkal, könnyen a megfelelő A3-cefémekké alakíthatók. Az átalakítást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be: ahol R1 és Rz jelentése a fent megadott. . A jelenlévő bármely védőcsoport (például az R^ karboxi-védőcsoport) szokásos eljárásokkal történő eltávolítása után a megfelelő 3-metil-3-cefám4-karbonsavhoz vagy sójához jutunk, amely cefalosporin antibiotikum. Ezek a vegyületek az irodalomban jól ismertek és emberi és állati baktériumos fertőzések kezelésében alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa 466 mg (1 mól) (XII) képletű tiazolin-azetidinon 5 ml dimetilszuifoxidban készült oldatához 200 mg 89 381 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
