189381. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 3-bróm-3-metil-cefám vegyületek előállítására
1 2 benzoil-metil-bromidot adunk és a reakcióelegyet 16 óráig 24 óráig keverjük. Vékony réteg kromatográfiás analízis szerint a reakció teljesen lejátszódik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és (XIII) képletü p-nitro-benzil-7-(fenoxi-acetanido)-3-bróm-3-metil-cefám4-karboxilátot kapunk. NMR (CDCU) 5 1.85 (3H, s, CHA 2,75 (3,55) 2H, q,H.-CHÁ 4,94 (1H, s), 5,36 (1H, d), 5,66,5. 7%flH, T-H). A p-nitro-benzil védőcsoport eltávolításával a szabad savhoz, a 7-(fenoxi-acetamido)-3-bróm-3-metil-cefám4-karbonsavhoz jutunk. , IR (CHC13): 3400,1780,1739,1690 cm'1. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően végezzük a reakciót, de azt 10 ml dimetilszulfoxid és 1 ml víz elegyében hajtjuk végre. Az oldószerkeverék eltávolítása után a terméket preparatív vékbnyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk és 304 mg p-nitro-benzil-7-(fenoxi-acetamido)-3-bróm-3-metil-ce,fám-4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 54%. 3. példa Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el, de a reakciót 50 mg p-toluol-szulfonsav. monohidrát jelenlétében hajtjuk végre. A termék normál izolálása és preparatív vékonyréteg kromatográfia segítségével történt tisztítása után 270 mg p-nitro-benzil-7-(fenoxi-a ce tamido)-3-bróm-3-metil-cefám-4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 48%. 4. példa A 3. példa szerinti eljárást megismételjük és a reakciót 40 óráig végezzük. Preparatív vékonyréteg kromatográfiás tisztítás (amelyet szilikagél lapokon 3 : 1 etilacetát : benzol (térf/térf) eluens alkalmazásával hajtjuk végre) és a megfelelő frakciók bepárlása után 381 mg p-nitro-benzil-7-(fenoxi-acetamido)-3-bróm-3-metil-cefám4-karboxilátot kapunk. Kitermelés 68%. 5. példa 466 mg (1 mmól) (XU) képletű tiazolinazetidinon 5 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához hozzá-' adunk 10 mg hidrogénbromidot és 1.0 mg jégecetet, majd a reakcióelegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint csak a termék p-nitro-benzil-7-(fenoxi-acetamído)-3-bróm-3-metil-cefám-karboxilát van a reakcióelegyben. 6. példa 253 mg (XIV) képletű tiazolin-azetidinont oldunk 1 ml dimetil-sZulfoxidban, majd 50 mg 48%-os vizes hidrogénbromidot adunk hozzá és 16 óráig 24°C-on keverjük. A reakció oldószerét vákuumban bepároljuk és 149 mg sárga habot kapunk, ami (XV) képletű fi-nitro-benzi]-7-(fenil-acetamido)-3-bróm-3-metil-ceám4-karboxilát. A 7-(fenil-acetamido)-3-brón^3-metil-cefám4-karboxilát olvadáspontja 136—137 C. Kitermelés 49%. 7 7. példa 230 mg (XVI) képletű tiazolin-azetidinon 1 ml dimetilszulfoxidban készült oldatához 34 mg 48% vizes hidrogénbromidot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 214 mg terméket kapunk, ami a (XVII) képletű benzhidril-7-(/a-acetamido/-fenil-acetamido)-3-bróm-3-metil-cefám4-karboxilát. Preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítva 63 mg 3-bróm-3-metil-cefámot kapunk. Kitermelés: 78%. NMR (CDClo) e 5 2,0 (3H, s, CHA 2,13 (s, 3H), 3,35 (2H); 4,92 (1H, s), 5,10 (1H, d), 5,44 (1H, d), 5,75 (H, q), 6,87 (1H, s), 7,4 (15H). 8. példa 120 mg (XVIII) képletű tiazolin-azetidinon 1 ml dimetilszulfoxidban készült oldatához 0,02 ml 48%-os vizes hidrogénbromidot adunk és a reakcióelegyet 24°C-on keverjük 16 órán keresztül. A terméket a 7. példa szerinti eljárással izoláljuk és 68 mg (XIX) képletű dano-metil-7-(fenoxi-acetamido)-3- -bróm-3-metil-cefám4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 45%. NMR (CDCU) 5 2,2 (3H, s, CHA 3,41 (2H, q), 4,39 (2H, s), 4,75 (1H, s),4,83 (2H, q). 9. példa 190 mg (XX) képletű tiazolin-azetidinont oldunk 1 ml dimetilszulfoxidban és 0,03 ml 48%-os vizes hidrogénbromidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és 186 mg (XXI) képletű 2,2,2-triklór-etil-7-(/2-tienil/-acetamido)-3-bróm-3- -metil-cefám4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 80%. NMR (CDC14 6 1,89 (3H, s, CHA 3,15 (2H, q), 3,83 (2H; s), 4,82 (2H, s), 4,97 (1H, s), 5,29 5 (1H, d), 5,60 (1H, q), 6,8-7,3 (4H, m, aromás H, NII). 10. példa 312 mg (XXII) képletű tiazolin-azetidinon 2 ml dimetilszulfoxidban készült oldatához 0,106 ml 48%-os vizes hidrogénbromidot adunk és az elegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 278 mg (XXIII) képletű metil-7-(/etoxi-karbonil/-formamido)-3-bróm-3-metil-cefáin4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 68%. NMR (CDClo) ő 1,2 (3H, t, J = 7Hz), 1,90 (3H, s, CHA 3.22 (2H, q, J = 15Hz), 3,81 (3H, s CH, észter), 4,40 (2H, q, J « 7Hz), 4,85 (1H, s), 5,27 (1H, s = J = 4Hz), 5,60 (III, q), 8,15 (111, d). SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljárás az (I) általános képletű 3-bróm-3-metil-cefám-származékok előállítására, ahol R fenoxi-(14 szénatomos)-alkil-, fenil-(14 szénatomos)-alkil-, fenil-(14 szénatomos alkanoilamido)-(14 szénatomos)-alkil-, tienil-(14 szénatomos)-alkil- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, és R2 nitro-fenil-(14 szénatomos)-alkiI-, benzhidril-, dano-(14 szénatomos)-alkil-, halogénül 4 szénatomos)-alkil- vagy 14 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve',, hogy egy (II) általános kép-189 381 5 10 5 í’0 25 30 35 Í0 45 50 55 60 3
