189348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(bisz(hidroxi-metil)-metil)-3,4-dihidro- vagy -1,2,3,4-tetrahidro izokinolin-származékok előállítására
1 189 348 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletü 1 -[bisz(hidroxi-metil)-metil]-3,4-dihidrovagy -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok - a. képletben R' és R2 egymástól függetlenül hidroxilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy magányos elektronpár, és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - és sóik előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületek - R \ R2, R3 és a szaggatott vonal a fenti jelentésű - előállítása a (II) általános képletü 1-metil-3,4-dihidroizokinolin-származékok vagy a (111) általános képletü l-(ß-hidroxi-etil)-3,4-dihidroizokinolin-származékok - a képletekben R1 és R2 a fenti jelentésű - és formaldehid vagy annak hidrátja vagy trimer-származéka előnyösen lúgos közegben végzett reagáltatásával történik. Az 1,2,3,4-tetrahidro-származékokat a megfelelő 3,4-dihidrovegyületek hidrogénezésével állítjuk elő. Az (I) általános képletü vegyületek kívánt esetben sóvá alakíthatók. Az (I) általános képletü vegyületek értékes intermedierek gyógyhatású izokinolin-származékok előállítására, míg egyes képviselőik önmagukban is gyógyhatást mutatnak, így például neuroleptikus és antikonvulzív hatásúak. így például bizonyos belőlük előállítható N-szubsztituált bisz(hidroximetil)-metil-izokinolin-származékok immunszupresszív, antikonvulzív, fájdalom-, illetve lázcsillapító hatással rendelkeznek. E származékok előállítása az N-helyettesítés ismert módszereivel történhet. Az eljárások részleteit a párhuzamosan benyújtott 3652/83 számú szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük. További értékes vegyületekhez juthatunk úgy, hogy az (I) általános képletü vegyületekben a bisz(hidroxi-metil)-metil-csopórt egyik vagy mindkét hidroxilcsoportját más csoportokkal, például valamilyen acilcsoporttal helyettesítjük. A helyettesítés ismert módszerekkel történik, amelyek részletei párhuzamos, 3653/83 számú szabadalmi bejelentésünkben találhatók. Az így kapott vegyületek biológiailag aktívak, így immunszupresszív, antidepresszív, fájdalom*, illetve lázcsillapító, antihipoxiás valamint gyomorsav szekréciót gátló hatást mutatnak. Az ezideig egyetlen, hasonló kémiai szerkezetű vegyületet leíró közlemény [Chem. Bér. 102, 915 (1969)] szerint 1-metil-izokinolinból formaldehiddel l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolint állítottak elő. A vegyületet 40 órás forralás után 60°o-os hozammal kapták. A kapott vegyületnek mindöszsze egy kémiai átalakítását vizsgálták, a platinaoxid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezést, amely 30%-os hozammal a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidroizokinolinhoz vezetett. A fenti általános képletben R1 és R2 1-4 szénatomos alkoxicsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportokat, így metoxi-, etoxi, n- vagy i-propoxi-, n-, szék- vagy terc-butoxicsoportot előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportot jelent. A kiindulási anyagként használt (II), illetve (III) általános képletü 1-metil-, illetve l-(ß-hidroxi-etil)izokinolin-származékok - R1 és R2 a korábban megadott jelentésű - ismert vegyületek, és előállításuk például homoveratril-aminból vagy a megfelelő ß-fenil-etil-amin-szärmaz0kb01 acetilezéssel és a szokásos izokinolin gyürűzárási reakciókkal, például a Bischer-Napieralski szintézissel történhet. Az eljárás során reakciópartnerként formaldehidet, annak hidrátját vagy trimer származékát, azaz paraformaldehidet vagy trioxánt használunk, amelyek a kereskedelemben beszerezhető anyagok. A reagáltatást etőnyösen lúgos közegben, legelőnyösebben valamilyen alkálifém-alkoholát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében végezzük. Alkálifémalkoholátként például nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot, alkálifém-hidroxidként például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk. A (II), illetve (III) általános képletü kiindulási anyagokat és a formaldehidet, illetve származékait célszerűen valamilyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, így metanolban vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban reagáltatjuk egymással. A formaldehidet, illetve származékait használhatjuk ekvivalens mennyiségben vagy kisebb feleslegben. Ha (II) általános képletü 1-metil-izokinolin-származékból indulunk ki, ekvivalens vagy kisebb feleslegü formaldehid használata esetén melléktermékként kevés l-(ß-hidroxi-etil)-izokinolinszármazék is izolálható, amely például éterből végzett átkristályosítással könnyen elkülöníthető a főterméktől. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen azonban szobahőmérséklet és a viszszafolyatás hőmérséklete között, legelőnyösebben szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő a hőmérséklet és az egyéb reakciókörülmények, így a reagensek és a közeg függvénye, általában néhány órára tehető. A hidrogénezési lépést bármilyen szokásos hidrogénezőszerrel, így komplex fém-hidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezhetjük. Komplex fém-hidridként például nátrium-[tetrahidroborát(III)]-ot vagy lítium-alumínium-hidridet használhatunk. A katalitikus hidrogénezést normál körülmények között, előnyösen etanolban, valamilyen hidrogénező katalizátor, így szén-hordozós palládium- vagy platina-oxid katalizátor jelenlétében végezzük. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sóképzést közömbös szerves oldószerben, például 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletü vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, mig az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletü vegyületeket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
