189314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anéllált 4H-1,4-benzotiazimok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189.314 2 A találmány tárgya eljárás anellált 4H-1.4- benzotiazinok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy az arachidonsav-leukotrinok lipoxigenáz enzimmel képzett metabolitjai a slow reacting Substance of anaphylaxis (SRS-A) gyulladásos és allergiás folyamatok megindítói lehetnek [lásd például E. .J. Goetzl: Immunology 40, 709 (1980) , Medical Clinics of North America 65, 809 (1981) ]. Az ismert lipoxygenázgátlók, így a nordihidroguaretsav, a 3-amino-1-(3-triflourmetil-fenil)pirazolin, a fenidon és az 5,8,11,14-eikozatetraénsav vagy egyben ciklooxigénázgátlók is, vagy csak nagyon nagy koncentrációban hatásosak. Az arachidonsav-lebontás ciklooxigenáz enzimjének gátlása globális prosztaglandinszintézis-gátláshoz és a lipoxigenázut stimulálásához vezet, ami gasztrotoxicitást, illetve proinflammatoriás és asztmás hatást okoz. Ezen kívül az ismert lipoxigenázgátlók, így a 3-amino-1 -(3-triflourmetil-fenil)-pirazolin-2, szisztémiás (például orális) adagolásnál toxikus mellékhatásokkal rendelkeznek. Szükség volt tehát olyan orálisan hatékony vegyületekre, melyek nem rendelkeznek ilyen mellékhatásokkal. Bizonyos benzotiazin-származékokat ismertet a Liebigs Annalen der Chemie 744,27-32 (1971). Ezek gyógyhatása azonban nem ismeretes. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletü anellált 4H-I,4-benzotiazinok olyan alacsony koncentrációban gátolják a lipoxigenázt, amelynél a ciklooxigenáz csak kis mértékben van befolyásolva. Az (I) általános képletü vegyületek meglepő módon az artériás edényekben in vitro stimulálják a prosztaciklin szintézisét, valószínűleg lipoxigenázgátló tulajdonságaik következtében. Ebben a vonatkozásban ezek a vegyületek hatékonyabbak, mint az ismert lipoxigenázgátló, a 3-amino-1-(3- trifluormetil-fenil)-pirazolin-2 [Prox. of British Pharmacological Society 920 P (1981)]. Az (I) általános képletü vegyületek nyúlaorta-csíkon is stimulálják a prosztaciklinszintézist. Az (I) általános képletü vegyületek Carragenan-indukált ödéma esetén antiflogisztikus hatással is rendelkeznek, szisztémiás, különösen orális és lokális, különösen kután adagolás mellett. Antímetasztatikus hatással is rendelkeznek. Az (I) általános képletü, lipoxigenázgátló, anellált 4H-l,4-benzotiazinok tehát gyógyszerként használhatók gyulladásos, allergiás és kardiovaszkuláris betegségek ellen. Különösen jól felhasználhatók mint antiflogisztikus, antireumatikus, antiateroszklerotikus, antitrombotikus, antiartrotikus, antiasztmatikus, antiallergikus, antímetasztatikus és gasztroprotektiv szerek. Alkalmazhatók továbbá cerebrális-iskémiás, tranzitorikus iskémiás rohamok, miokard-infarktus, szédülés és arritmiás esetek kezelésére és megelőzésére. A vegyületek alkalmasak emberi perifériás edénybetegségek és átvérzési rendellenességek kezelésére is. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü anellált 4H-l,4-benzotiazinok előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom a brómatom kivételével, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy hidrogénatom is lehet, ha R1 jelentése alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése propiléncsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituálva lehet, oly módon, hogy egy (IV) általános képletü diszulfidot, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletü dikarbonilvegyülettel reagáltatunk, a képletben X jelentése a fenti, adott esetben katalitikus mennyiségű sav jelenlétében. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, melynek során valamely (I) általános képletü vegyületet, R1, R2 és R3 jelentése a fenti, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozó anyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. Az (I) általános képletben az R1 és R2 jelentésében szereplő alkilcsoport egy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n- vagy izo-propil-, n-, izo- vagy tercbutil-csoport. Az R2 jelentésében előforduló alkoxicsoport egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport. A találmány szerinti eljárás során egy (IV) általános képletü diszulfidot egy (III) általános képletü dikarbonilvegyülettel reagáltatunk [Phosphorus and Sulfur 3, 309-314 (1977)], a B reakcióvázlat szerint. A reakció savakkal (például p-toluol-szlfonsavval) katalizálható. Az eljárás során oldószerként felhasználható a benzol, toluol, piridin, dimetilszulfoxid és dimetil-formamid. A reakcióhőmérséklet 20-180 °C között, előnyösen 35-150°C között változhat. Néhány esetben célszerű lehet az oxigén kizárása mellett dolgozni. Az eljárás megvalósítása során a kiindulási vegyületeket általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, azonban a dikarbonilvegyület feleslegben (110%-ig) is használható. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, melyek képletében R1 jelentése alkilcsoport, előállíthatok az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek és ismert alkilezőszerek, például metil-jodid, etil-bromid vagy brómacetofenon reakciójával is. Az (I) általános képletü vegyületek lipoxigenázgátló tulajdonságainak bizonyítását a Bailey és munkatársai [Journal of Biol. Chemistry 255, 5996 (1980)] és Blackwell és Flower [Prostaglandins 16, 417 (1978)] által ismertetett módszerrel analóg mó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
