189311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tansz-de-1-propil-6-oxo-dekahidrokinolin rezolválására
1 189.311 2 A találmány tárgya eljárás új ketovegyületeknek a racém keverékből való rezolválására. A 4 198 415 és a 4 230 861 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban leírták az (1) általános képletű racém 6-oxo-dekahidro-kinolinokat, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy COOZ’ képletű csoport, ahol Z'jelentése 1-2 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport, a-metil-benzilcsoport, vagy fenil-etil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket 7-(dialkíI- amino)-metilén-6-oxo-dekahidro-kinolinokká alakították. A 7-(dialkil-amíno)-metilén-vegyületeket ezután hidrazinnal ciklizálták és (Ha) vagy (Ilb) általános képletű racém oktahidro-pirazoló(3,4 g) kinolinok tautomer elegyét kapták, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy COOZ’ képletű csoport, azol Z’ jelentése 1-2 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport, metil-benzil-csoport vagy fenil-etil-csoport. A (lia) és a (Ilb) általános képletű végtermékek prolaktin szekréció inhibitorként és Parkinson kór kezelésében alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, ahol R1 jelentése hidrogénatom, ketovegyületek rezolválására. A ketovegyületek tiszta sztereoizomerekre való rezolválása előnyös a (Ila) vagy (Ilb) általános képletű termékekké történő ciklizációs reakció előtt, mivel a racém keverék legalább felét el kell dobni a rezolválás során. Nyilvánvalóan gazdaságosabb a kiindulási termék felét eldobni, mint a végtermék felét, különösen azért, mert a szerves reakciók, például a keto-kinolin ciklizációja pirazolo-kinolinokká, sohasem kvantatíven mennek végbe. A találmány tárgya eljárás új ketokinolinok előállítására transz-dl-1 -propil-6-oxo-dekahidrokinolinból. A találmány szerinti eljárással előállított két izomer, új keto-kinolin a (Illa) és (Illb) képletű vegyület, amelyek optikailag tiszták, a másik izomert nem tartalmazzák és ezek savvaddíciós sói. A találmány tárgya eljárás a transz-dl-1-propil- 6-oxo-dekahidro-kinolin (Illa) és (Illb) képletű optikai izomerjeivé, illetve ezek savvadíciós sóivá történő rezolválására, azzal jellemzve, hogy a) a racemát oldatát elegyítjük, legalább 0,5 ekvivalens optikailag aktív di(p-to!uoil)-borkősavat tartalmazó oldattal; b) az optikailag aktív transz-l-propil-6-oxodekahidro-kinolin izomerből és az optikailag aktív di(p-toluoil)-borkősavból keletkezett sót elválasztjuk; c) a keletkezett sót bázissal reagáltatjuk; d) az optikailag aktív transz-l-propil-6-oxodekahidro-kinolin izomert elválasztjuk és e) kívánt esetben a kapott bázist sóvá alakítjuk. A rezolválást optikailag aktív di(p-toluoil)borkösav rezol váló ágenssel hajtjuk végre. Amikor a (-)-di(p-toluoil)-borkősavat a transz racemát oldatával reagáltatjuk, a 4aR, 8aR-l-propil-6-oxodekahidro-kínolinnal kristályos só képződik. A sót a reakcióelegyből szűréssel választjuk el. A ( - )-di(p-toluoil)-borkősavból és a 4aS, 8aS-I- propil-6-oxo-dekahidro-kinolinból (a másik, Illb képletű enantiomerből) képződött só a szűrletben marad. A kívánt 4aR, 8aR-enantCmer kristályos sóját átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Az optikailag tiszta 4aR, 8aR-l-propil-6-oxo-dekahidro-kinolint (Illa) ezután a sóból szokásos eljárásokkal nyerhetjük vissza. Hasonló módon a racém transz-dl- l-propil-6-oxo-dekahidro-kinolinból ( + )di(p-toluoil)-borkősav rezolváló ágenst alkalmazva optikailag tiszta 4aS, 8aS-l-propil-6-oxo-dekahidro-kinolin (Illb) nyerhető. A (Illa) képletű vegyületet előnyösen 4aR, 8aR- l-propil-6-oxo-dekahidro-kinolinnek nevezzük, de helyes elnevezése a transz-l-izomer vagy transz( - )-izomer vagy 4aa, 8aß-l-propil-6-oxo-dekahidro-kinolin is. A rezolváló ágens kiválasztása Lehetséges rezolváló ágensként számos más optikailag aktív savat is kipróbáltunk. Ezek például a ( + )-borkősav, a ( - )-dibenzoil-borkősav, a ( + )kámforsav, a ( + )-10-kámforszulfonsav, a (-)mandulasav, az (-)-almasav, az N-acetil-L-glutaminsav és a terc-butoxi-karbonil-D-fenil-glicin. Ezek a savak vagy nem képeztek kristályos sót a dl-transz-1 -propil-6-oxo-dekahidro-izokinolinnel, vagy amennyiben kristályos sót képeznek, az átkristályosítás során nem érhető el megfelelő optikai tisztaság. így csak a ( — )-di(p-toluoil)-borkősav és a ( + )-di-p-toluoil-borkősav bizonyult könnyen rendelkezésre álló és hatásos rezolváló ágensnek a transz-dl-1 -propil-6-oxo-dekahidro-kinolin számára. Az oldószerrendszer kiválasztása Különböző oldószerrendszereket próbáltunk ki, hogy nagy optikai tisztaságú és magas termelésű kristályos só kinyerést érjünk el. Az alábbi táblázatban összefoglaltuk az alkalmazott oldószerrendszereket, a kiindulási transzdl-ketonra számított (-)-di(p-toluoil)-tartarát só termelést, az olvadáspontot, az [a]” és [a]^5 (mindkettő c = 1, CHjOH esetében) értékeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
