189298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin származékok előállítására
1 189 298 2 hiányoznak. A butoprozin viszont ugyanezen körülmények között 50%-nak jóval magasabb értékű alfa-antiadrenerg tulajdonságokat mutat és bétaantiadrenerg hatása 50% körüli. A butoprozinnal összehasonlitva a találmány szerinti vegyületek antiadrenerg hatástartománya ennélfogva jóval korlátozottabb, és egyes vegyületek egyáltalán semminemű ilyen aktivitást nem mutatnak. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek kalcium-antagonista tulajdonságai a butoprozin ezen tulajdonságaihoz hasonlónak bizonyultak. Gyógyászati célokra a találmány szerinti vegyületeket rendszerint egy humán- vagy egy állatgyógyászati készítmény formájában juttathatjuk be a szervezetbe, az alkalmas módja által megkívánt egységdóz.is kiszerelésben. A humán- vagy állatgyógyászati készítmény egységdózis kiszerelése történhet szájon át történő alkalmazás esetén például bevonatos vagy bevonat nélküli tabletta alakjában, kemény vagy lágy zselatinkapszula formájában, kimért, csomagolt por vagy szuszpenzió vagy szirup alakjában. A készítmény végbélkúp alakját is öltheti, vagy parenterális alkalmazásra szolgáló oldat, illetve szuszpenzió is lehet. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények egységdózis kiszerelési formája orális alkalmazás esetén például 15-50% hatóanyagot, rektális alkalmazásnál 3-15% hatóanyagot. parentális alkalmazásnál 3-5% hatóanyagot tartalmazhat. Függetlenül a kiszerelési formától, a találmány szerinti humán- vagy állatgyógyászati készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy legalább egy (I) képletü vegyületet, illetve nem toxikus savaddiciós sóját megfelelő gyógyászati segéd- vagy hordozóanyaggal társítjuk. Ilyen segéd- vagy hordozóanyagként például a következők jöhetnek szóba: tej, cukor, keményítőféleségek, talkum, magnézium-sztearát, polivinil-pirrolidon, alginsav, kolloid kovasav, desztillált viz, benzilalkohol, aromaanyagok. A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznák. /. példa 2-clil-3-(4-( S-terc-butilamino-propiD-oxi-benzoilj-indolizin .savanyú oxálsavas sójának előállítása 4.2 g (0,11 mól) 2-etil-3-[4-(3-bróm-propil)oxibenzoilj-indolizint és 2,4 g (0,033 mól) terc-butilamint 40 ml toluolban feloldunk és az oldatot 50 órán keresztül egy lombikban 50 °C-on melegítjük. A reakció végeztével a reakcióelegyet kihűlni hagyjuk. 40 ml vízre öntjük, majd 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisrészleteket vízzel semlegesre mossuk. A kapott oldatot szárazra pároljuk és az olajos maradékot alumínium-oxid állófázison elúciós kromatográfiával, eluensként 1,2-diklór-etánt használva, tisztítjuk. A kromatográfiásan tisztított olajszerű terméket dietil-éterben feloldjuk, vízmentes oxálsav éteres oldatát hozzáadjuk, s a kapott szilárd terméket metanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 2-etiI-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxi-benzoil]-indolizin savanyú oxálsavas sóját kapjuk meg, 3,9 g-nyi mennyiségben. Hozam: 75%. Op.: 207-208°C. A fent leirt módszerrel az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 2-etil-3-[4-(3-etilamino-propil)-oxi-benzoil]indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 184°C (etanolból); 2-etil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxi-benzoil]indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 155 °C (etilacetát-metanolból); 2-n-butil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 110 °C és 143-145 °C (metanol/dietil-éterböl); 2-n-butil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 167- 168 °C (metanol/dietil-éterből); 2-etil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxi-benzoil]indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 172-173 °C (izopropanolból); 2-izopropil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 168- 170 °C (etanolból); 2-izopropil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 195-197 °C (etil-acetát/metanolból); 2-izopropil-3[4-(3-terc-butilamino-propiI)-oxibenzoilj-indolizin sósavas só; op.: 238 °C (etilacetát/metanolból); 2-fenil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 210-211 °C (dimetilformamidból); 2-fenil-3-[4-(3-terc-butiiamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 205 °C (metanol/etil-éterből); 2-n-butiI-3[4-(3-meti!amino-propil)-oxi-benzoil]indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 132 °C (metiletil-keton/metanolból); 2-n-butil-3[4-(2-terc-butilamino-etil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 205-208 °C (metanol/etil-éterből); 2-etiI-3-[4-(3-neopentilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 210 °C (dimetilformamidból); 2-n-butil-3-[4-(3-n-propilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 155-157 °C (izopropanolból); 2-n-butiI-3-[4-(3-etilamino-propil)-oxi-benzoil]indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 171-172 °C (metanolból); 2-n-butil-3[4-(3-izopropilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 159-160 °C (izopropanolból); 2-n-butil-3-[4-(3-neopentilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 190-191 °C (metanolból); 2-n-butil-3[4-(2-neopentilamino-etil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 197-198 °C (metanolból); 2-izopropil-3-[4-(2-terc-butilamino-etil)-oxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
