189296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- 4-ecetsav-származékok előállítására
1 189 296 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új oxazol-4-ecetsav-származékok és sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése (A) vagy (B) általános képletü csoport, az (A) általános képletben R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, a (B) általános képletben n értéke 0 és 3 közötti egész szám, R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy R6 és R7 egymással és a szomszédos szénatommal összekapcsolódva 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoportot, 7-10 szénatomos bicikloalkil-csoportot vagy 7-10 szénatomos bicikloalkenil-csoportot jelent, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(1-4 szénatomosjalkil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és sóik többek között hipoglikémiás hatással, glukóz-toleranciát javító hatással és inzulin-szenzitivitást fokozó hatással rendelkeznek emlős szervezetekben, fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként cukorbetegség kezelésére alkalmazhatók. Abban az esetben, ha az (1) általános képletü vegyületben R1 (A) általános képletü csoportot jelent - a képletben R4 jelentése a fenti -, a (helyettesített) sztirilcsoport cisz- vagy transz-helyzetben lehet, előnyös a transz-konfiguráció. Az R4 helyettesítő a benzolgyűrűhöz tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, és R4 halogénatom jelentése alatt például fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. Abban az esetben, ha R1 (B) általános képletü csoportot jelent - a képletben R5, R®, R7 és n jelentése a fenti -, az R5, R® vagy R7 alkilcsoport jelentése alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4, illetve 1-5 szénatomos csoportot - például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, tercpentil-csoportot vagy egyéb hasonló csoportot - értünk. Az R® és R7 jelentésére megadott cikloalkilcsoport előnyösen 3-7 szénatomot tartalmazhat, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport lehet. Abban az esetben, ha R® és R7 egymással és a szomszédos szénatommal összekapcsolódva ciklusos csoportot alkot, a ciklusos csoport négy fajta csoport - vagyis cikloalkil-, cikloalkenil-, bicikloalkil- és bicikloalkenil-csoport - lehet, és dehidrogénezéssel alakítható ki, a csoportok tetszőleges helyzetben kapcsolódhatnak. A biciklo-alkílcsoport előnyösen 7-10 szénatomból áll, például biciklo[3.1.1 jheptil- (norpinanil-), biciklo[2.2.1]heptil(norbornil-), biciklo[3.2.1]oktil-, biciklo[2.2.2]okti 1 -, biciklo[4.3.0]nonil-, biciklo[4.4.0]decil-csoport lehet. A bicikloalkenil-csoportok a fenti bicikloalkenil-csoportokból levezethető, tetszőleges helyzetben egy kettőskötést tartalmazó csoportok lehetnek. Példaként a biciklo[3.3.1.]hept-3-én-2-il- (3-norpinén-2-i!-), biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il- (5-norbornén-2-il-), biciklo[3.2. l]okt-5-én-2-il-, biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il-, bicikto[4.3.0]non-4-én-2-il, biciklo[4.4.0]dec-4-én-2-il-csoportot említjük. A cikloalkenil-csoportok 5-7 szénatomot tartalmazhatnak, példaként az 1 -ciklopentén-1 -il-, 2-ciklopentén-1-il-, 3-ciklopentén-l-il-, 1-ciklohexén-lil-, 2-ciklohexén-l-il-, 3-ciklohexén-l-il-, 2-cikloheptán-1 -il-, 3-cikloheptán-l-il-csoportot említhetjük. Abban az esetben, ha a (B) általános képletü csoportban n értéke 0, az oxazolgyürü közvetlenül kapcsolódik a fennmaradó (C) képletü részhez. Ha n értéke 1, 2 vagy 3, a (C) képletü csoport és az oxazolgyürü 1-3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik egymáshoz, az alkiléncsoport például metilén-, metil-metilén-, etil-metilén-, etilén-, propilén- vagy trimetiléncsoport lehet. R1 jelentésére általában előnyösek a (B) általános képletü csoportok és különösen előnyösek az olyan (B) általános képletü csoportok, amelyek képletében R5 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R® és R7 egymással és a szomszédos szénatommal összekapcsolódva 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoportot alkot, és n értéke 0 vagy 1. Az (1) általános képletben R2 és R3 alkilcsoport jelentése az R5, R6 és R7 jelentésére megadott egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet. R3 fenil-alkilcsoport jelentése alatt fenil-( 1—4 szénatomosjalkil-csoportot - például benzil-, fenetil-, fenilpropil- vagy hasonló csoportot - értünk. R2 általában előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot, különösen előnyösen metilcsoportot jelent, R3 jelentése előnyösen hidrogénatom. Az (I) általános képletü vegyületeket többek között az a) vagy h) eljárással állíthatjuk elő. Az a) eljárásban szereplő képletekben R1, R2 és R3 jelentése azonos az (I) általános képletben már megadottjelentésekkel, R8 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenil-alkilcsoport, és X jelentése távozó csoport. Ab) eljárás képleteiben R3 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenil-alkilcsoport, a többi jelölés a fenti jelentésű. A fenti képletekben R8 és R1 rövidszénláncú alkil- vagy fenil-alkilcsoport jelentése alatt ugyanazokat a csoportokat értjük, mint amelyeket az előzőekben R3 jelentésére megadtunk. A távozó X csoport például halogénatom - klór-, bróm- vagy jódatom -, vagy szulfonil-oxi-csoport - például mezil-oxi-, tozil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-csoport - lehet. A fenti eljárásokat részletesen az alábbiakban ismertetjük. a) eljárás: 1. lépés A (111) általános képletü vegyületet (II) általános képletü karbonsavval, vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakció terméke egy (IV) általános képletü vegyület. A fenti acilezési reakciót hagyományos módon folytatjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
