189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 2 hogy az (5) képletű (3S,4R)-(-)-3-Boc-amino-lbenzil-oxi-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint metanolban oldjuk, hozzáadunk 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és az (5) képletű vegyületet 2 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A kapott (6) képletű 1-hidroxi-azetidinont redukálva - például titán-trikloriddal - (7) képletű (3S,4R)-( - )-3-Boc-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidint kapunk [(a)” = - 110,2°, (c= 1, metanol)]. A redukálást például úgy hajtjuk végre, hogy a (6) képletű 1-hidroxi-azetidinon 50%-os metanol-víz eleggyel készült oldatához 10 °C-on cseppenként 2 óra leforgása alatt 20%-os vizes titán-trikloridoldatot adunk, miközben a metanolos-vizes oldatban 10%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával pH 7 értéket biztosítunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A (7) képletű vegyületet például trifluor-ecetsavval kezelve (8) képletű (3S,4R)-3-amino-4-fluormetil-2-oxo-azetidint kapunk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (7) képletű vegyületet 0 °C-ra hűtött trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot 1 órán át keverjük. A reakciót elősegíthetjük, ha oldószerként anizolt használunk. Azokat az (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése —S03H csoport, vagy annak valamely szervetlen sója vagy szerves aminsója, például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő a fentebb ismertetett módon előállított (8) képletű vegyületből. A 2. reakcióvázlat szerint a (14) képletű (3S,4R)-3-amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidin-szulfonsav- TBA-sót úgy állítjuk elő, hogy a (8) képletű vegyületet például benzil-klór-formiáttal benzil-oxikarbonilezzük, a kapott (12) képletű (3S,4R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidint szulfonálószerrel - például piridin-kénsavanhidrid vagy 2-pikolin-kénsavanhidrid komplexszel - szulfonáljuk, a kapott (3S,4R)-( — )-3-Cbzamino-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsavat TBA-sója formájában [(13) képletű vegyület] elválasztjuk [(a)”=12,r (c=l, etanol)), majd a (13) képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk, például szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében. (A használt Cbz rövidítés benzil-oxi-karbonilcsoportot jelent.) A fenti benzil-oxi-karbonilezési reakciót például úgy folytatjuk le, hogy a (8) képletű (3S,4R)-3- amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 1 ekvivalens benzil-klórformiáttal reagáltatjuk, trietil-amin jelenlétében, jeges hűtés közben. A fenti szulfonálási reakciót úgy játszathatjuk le, hogy a (12) képletű (3S,4R)-3-Cbz-amino-4-fluormetil-2-oxo-azetidin dimetil-formamidos oldatához 2 ekvivalens piridin-kénsavanhidrid komplexet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. A katalitikus redukciót például úgy játszatjuk le, hogy a (13) képletű (3S,4R)-3-Cbz-amino-4-fluormetil-2-oxo-azetidinszulfbnsav-TBA-só dimetilformamidos oldatához 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a (13) képletű vegyületet 1 órán keresztül hidrogénezzük. Ha a fenti szulfonsavat nem (13) képletű TBA- só, hanem valamely szervetlen só vagy szerves aminsó formájában választjuk el, olyan (A) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 az —SÓ3H csoport szervetlen sóját vagy szerves aminsóját jelenti. Az R1 helyén —S03H csoportot hordozó (A) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (13) képletű (3S,4R)-3-Cbz-amino-4-fluormetil-2-oxo-azetin-TBA-sóból eltávolítjuk a Cbz védőcsoportot, a leírásban már említett módon, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, hangyasavat adunk hozzá és a szulfonsavat ikerionos vegyület formájában kinyerjük. A (13) képletű (3S,4R)-3-Cbz-amino-4-fluormetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-TBA-sót L-treoninból is előállíthatjuk, Floyd D. M. és munkatársai [J. Org. Chem. 47, 176 (1982)] módszere szerint, a 3. reakcióvázlattal szemléltetett módon. A 3. reakcióvázlaton feltüntetett eljárás értelmében a (2) képletű L-( - )-y-fluor-treonint benzilklór-formiáttal reagáltatjuk, a kapott (16) képletű N-Cbz-L-y-fluor-treonint N-hidroxi-szukcinimiddel (HOSu) és N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) reagáltatva aktív észterré alakítjuk. Az aktív észtert ammóniával reagáltatva (17) képletű NCbz-L-y-fluor-treonint kapunk. A (2) képletű vegyületet például úgy reagáltatjuk a benzil-klór-formiáttal, hogy a (2) képletű vegyület 50%-os vizes dimetil-formamidos oldatához 1,5 ekvivalens trietil-amint adunk, és az elegyhez jeges hűtés közben 1,5 ekvivalens benzil-klór-formiátot csepegtetünk. Az aktív észter kialakítását úgy végezhetjük, hogy a (16) képletű N-Cbz-L-y-fluor-treonin és 1,1 ekvivalens HOSu tetrahidrofurános oldatához jeges hűtés közben 1,05 ekvivalens DCC-t adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az aktív észtert úgy reagáltatjuk az ammóniával, hogy 3 ekvivalens ammóniát tartalmazó tetrahidrofurános oldatot csepegtetünk jeges hűtés közben a fenti módon előállított aktív észtert tartalmazó oldathoz. A fenti módon kapott (17) képletű vegyületet metánszulfonil-kloriddal reagáltatva - például piridirben - (18) képletű N-Cbz-O-mezil-L-y-fluortreoninamint kapunk, melyet azután szulfonálószerrel - például piridin-kénsav-anhidrid vagy piko’in-kénsavanhidrid komplexszel - szulfonálunk. A terméket (19) képletű N-CBz-O-mezil-L-y-fluortreonin-N-szulfo-amid-TBA-só formájában választjuk el. A (19) képletű vegyületet gyűrűzárással (13) képletű köztitermékké alakíthatjuk, káliumkarbonát jelenlétében, például víz-l,2-diklór-etán elegyben. A (17) képletű vegyületet például úgy reagáltatjuk metánszulfonil-kloriddal, hogy a (17) képletű vegyületet vízmentes piridinben oldjuk, 1,17 ekvivalens metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá 5 *C alatti hőmérsékleten, és a reakcióelegyet 5 °C alatti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott (18) képletű vegyület szulfonálását úgy folytathatjuk le, hogy a (18) képletű vegyület metilén-kloridos szuszpenziójához 4 ekvivalens 2-pikolin-klór-szulfonsav komplex metilén-kloridos ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
