189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 2 datât csepegtetjük, és a reakcióelegyet visszafolytós hűtő alatt 16 órán keresztül forraljuk. A (19) képletű vegyület gyűrűzárási reakcióját úgy játszatjuk le, hogy a (19) képletű vegyület 1,2- diklór-etános oldatát kálium-karbonát vizes oldatából és 1,2-diklór-etánból álló elegyhez csepegtetjük, miközben az utóbbit visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A találmány szerinti eljárással előállíthatok olyan antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként egy (1) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos alkinilcsoport, karboximetil-csoport, ciano-metil-csoport, adott esetben az 1-es helyzetben karboxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-karboxi-lmetil-(2-4 szénatomos)alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport -, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sóját, és a gyógyszerkészítésben általánosan használt hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek önmagukban, vagy gyógyászatiig elfogadható só formájában egyaránt alkalmasak a bakteriális eredetű fertőzések megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat önmagukban, vagy a gyógyszerkészítésben általánosan használt hígító- és hordozóanyagokkal összekeverve orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, az alkalmazási módnak megfelelő kikészítésben. A gyógyászatiig elfogadható cseppfolyós vagy szilárd hordozók például az alábbiak lehetnek. Tabletták és kapszulák készítésére általában gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragantgyantát, poli(vinil-pirrolidon)-t, laktózt, szacharózt, gabonakeményítőt, kalcium-foszfátot, glicint, magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilícium-dioxidot, nátrium-lauril-szulfátot, vagy egyéb hasonló anyagot használunk. A cseppfolyós készítményekhez általában szorbitszirupot, metil-cellulózt, glukózt, szacharózszirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, alumíniumsztearát gélt, ehető olajokat, lecitint, szorbitánmonooleátot, gumiarábikumot, mandulaolajat, kókuszolajat, olajos észtereket, propilénglikolt, etil-alkoholt, metil-p-hidroxi-benzoátot, propionsavat vagy szorbinsavat használhatunk. A kúpok rendszerint az általánosan használt alapanyagokat, például kakaóvajat vagy glicerideket tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású gyógyszerkészítmény különféle formában lehet, orálisan adható formaként a kapszulát, tablettát, granulát, cseppfolyós készítményként a szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és elixíreket, parenterálisan adható készítményre példaként az injekciókat, kúpokat, míg külsőleg használatos íJagy helyi készítményként az olajos balzsamokat, krémeket, oldatokat, bevonószereket, porokat és cseppeket említjük. A készítményeket a szokásos gyógyszerkészítési eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású készítmény az (1) általános képletü vegyületet vagy annak valamely gyógyászati lag elfogadható sóját antibakteriálisan hatásos menynyiségben tartalmazza. A hatóanyag-tartalom a készítmény súlyára számítva 0,1-99 súly% között változhat. Az (1) általános képletű vegyületnek vagy sójának dózisát a kezelendő alany állapotától, a fertőző baktérium fajtájától és számos ismert faktortól függően kell alkalmasan megválasztani. Általában hatásosnak találtuk sok patogén baktérium által okozott fertőzés kezelésére az 50, 100, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazó egyszeri dózist. Á dózis általában naponta 1-1000 mg, vagy még ennél is több lehet. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény számos baktériumfajta által okozott különféle bakteriális fertőzés megelőzésére és kezelésére alkalmazható. Hatásosan alkalmazhatók például hematoszepszis, hörghurut, tüdőgyulladás, légúti tályog, hashártya-gyulladás, vesemedence-gyulladás, hólyaggyulladás, húgycsőtágulás, epeútgyulladás, epehólyag-gyulladás, méhfertőzés (például méhnyáikahártya-gyulladás vagy méhizomgyulladás) és sebesülések, égések, sebészeti beavatkozás következtében létrejövő másodlagos fertőzések kezelésére, amelyeket Gram-negatív baktériumok, például E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Salmonella, Pseudomonas vagy Proteus okoz. Az alábbi I. táblázatban összefoglaljuk néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület (A-G vegyület) antibakteriális aktivitását, a minimális inhibitor koncentráció (MIC) megadásával. A rövidítések az alábbi vegyületeket jelentik: A vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2- amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát B vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxi-imino-acelamido]-4- fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát C vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxi-iminoacetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát D vegyület: kálium-(3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamido]-5-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát E vegyület: kálium-(3S,4R)-( — )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-benzil-oxi-imino-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát F vegyület: kálium-(3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(l -karboxi-1 -ciklobutoxiimino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát G vegyület: kálium-(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(l-karboxi-l-ciklopentoxiimino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát H vegyület: ká!ium-(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(n-propoxi)-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát I vegyület: kálium-(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-5 10 15 20 25 30 35 £0 ^5 50 55 60 65 8
