189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A hidrazinos kezelésen alapuló módszerek különösen a kétbázisos acilcsoportok - például szukcinil- vagy ftaloilcsoport - eltávolítására alkalmasak. A redukciós módszer különösen az acilcsoportok - például halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, így triklór-etoxi-karbonil-csoport; helyettesített vagy helyettesítetlen ar(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, így benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport vagy 2-piridilmetoxi-karbonil-csoport ; vagy aralkil-csoport, így benzil-, benzhidril- vagy tritil-csoport - eltávolítására alkalmas. A redukciót például alkálifém-bórhidriddel - például nátrium-bór-hidriddel - vagy a szokásos katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajtjuk végre. A halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonilvagy 8-kinolil-oxi-karbonil-védőcsoportokat nehézfémekkel - például rézzel vagy cinkkel - végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, a kiindulási anyag és a végtermék kémiai tulajdonságaitól, a védőcsoport jellegétől és a védőcsoport eltávolítására használt módszertől függően választjuk meg. A reakciót előnyösen enyhe hűtéssel vagy enyhe melegítéssel segítjük elő. Abban az esetben, ha R valamely karboxil-származékot jelent, a reakció folyamán vagy a feldolgozás során néha szabad karboxilcsoporttá kell alakítani azt, amit szintén a fentebb ismertetett módszerekkel végezhetünk. Az (1) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit az alábbiak szerint állíthatjuk elő. Az (1) általános képletü vegyületek tetra-n-butilammóniumsóját (TBA-só) úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános képletü vegyületet vízben, hidrofil szerves oldószerben vagy ezek elegyében tetra-(nbutilj-ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, vagy az (1) általános képletü vegyületet 0,5 mól/1 egybázisos kálium-foszfát pufferben oldjuk, tetra-(nbutilj-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá és az elegyet szerves oldószerrel, például metilénkloriddal vagy kloroformmal extraháljuk. Ha olyan (A) általános képletü vegyületet acilezünk, amelyben R1 jelentése —S03“.TBA+ csoport, a reakcióelegyet a reakció lefolyása után elválasztva és szilikagélen kromatografálva az (1) általános képletü vegyületet TBA-sója formájában kapjuk. Az (1) általános képletü vegyületek fémsóját - például nátrium- vagy káliumsóját - úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) általános képletü vegyületek TBA- sóját vízben, hidrofil szerves oldószerben vagy ezek elegyében oldjuk, majd az oldatot nátrium- vagy kálium-formában lévő erősen savas ioncserélő gyantával kezeljük, vagy az (1) általános képletü vegyületeket nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -karbonáttal semlegesítjük. A (8) képletü (3S,4R)-3-amino-4-fluor-metil-2- oxo-azetidint - amely az R1 helyén hidrogénatomot hordozó (A) általános képletü kiindulási anyagnak felel meg - többek között az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő a (2) képletü L-( - j-y-fluor-treoninból. Mint az az 1. reakcióvázlaton látható, a (8) képletü vegyületet Miller M. J. és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 102, 7026 (1980)] módszerével állítjuk elő, a (2) képletü L-( — )-y-fluor-treoninból [(a)p = - 18° (c = 5, H20)], mint kiindulási anyagból. A (3) képletü terc-butoxi-karbonil-y-fluor-treonint (a továbbiakban Boc-y-fluor-treonin) a (2) képletü L-( — )-y-fluor-treonin terc-butoxi-karbonilezésével állítjuk elő, 2-terc-butoxi-karbonil-tio-4,6-dimetil-pirimidint (továbbiakban Boc-S) használva, például dioxánban. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (2) képletü L-( - )-y-fluor-treonin vizes oldatához 1,5 ekvivalens trietil-amint adunk, az oldathoz 1,2 ekvivalens Boc-S-t tartalmazó dioxános oldatot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A kapott (3) képletü N-Boc-y-fluor-treonint közvetlenül O-benzil-hidroxil-aminnal kondenzálva kondenzálószer - például N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DDC) - jelenlétében (4) képletü O-benzil- N-Boc-y-fluor-treonint kapunk; úgy is eljárhatunk, hogy a (3) képletü vegyületet először N-hidroxiszukcinimiddel (HOSu) vagy 1-hidroxi-benzotriazollal (HOBt) reagáltatva N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében aktív észterré alakítjuk, majd az aktív észtert reagáltatjuk az O-benzilhidroxil-aminnal. Az elsőként említett kondenzációs reakciót például úgy folytatjuk le, hogy a (3) képletü N-Boc-L- y-fluor-treonin tetrahidrofurános oldatát az O- benzil-hidroxil-aminnak vagy hidrogénklorid-sójának vizes oldatához adjuk, és hozzácsepegtetünk 1-3 ekvivalens DCC-t tartalmazó tetrahidrofurános oldatot, miközben az oldatban 3,0-6,0, előnyösen 4,5 pH értéket biztosítunk. A másodikként említett kondenzációs reakciót például úgy folytatjuk le, hogy a (3) képletü N-Bocy-fluor-treonin dimetil-formamidos oldatához 1,1 ekvivalens HOSu-t vagy HOBt-t adunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,05 ekvivalens DCC-t, a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, a kapott aktív észterhez 1,2 ekvivalens O-benzil-hidroxil-amint adunk dimetil-formamid-víz elegyben oldva, és a reakcióelegyet 5-10 °C-on tartjuk 5 órán keresztül. A fenti eljárások valamelyikével kapott (4) képletű hidroxamátot például trifenil-foszfin, széntetraklorid és trietil-amin, vagy dietil-azo-dikarboxilát (DEAD) és trifenil-foszfin jelenlétében ciklizálva (5) képletü (3S,4R)-(-)-3-Boc-amino-lbenzil-oxi-4-fluor-metil-2-oxo-azetidinné [(a)o = -44,5° (c= 1, metanol)] alakítjuk. A gyürűzárási reakciót például úgy hajtjuk végre, hogy a (4) képletü O-benzil-N-Boc-y-fluor-trionin-hidroxamátot acetonitrilben oldjuk, 1,3 ekvivalens trifenil-foszfint és szén-tetrakloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük ; vagy a hidroxamát fenti acetonitriles oldatához 1,3 ekvivalens trifenil-foszfint adunk, majd 5 °C-on 20 perc alatt 1,3 ekvivalens dietil-azo-dikarboxilátot tartalmazó acetonitriles oldatot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 15 °C-on 4 órán át keverjük. Az (5) általános képletü vegyület katalitikus redukálásával - például szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében - (6) képletü 1-hidroxi-azetidinont kapunk. A redukálást például úgy végezzük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
