189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 189 290 2 dimetil-formamidban -, - 30-20 °C hőmérsékleten, előnyösen - 15-0 °C-on. Az (1) általános képletû vegyületeket a találmány értelmében egyszerűen úgy állítjuk elő, hogy egy (A) általános képletű vegyületet egy (B) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválásával nyert reakcióképes származékkal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha az (A) általános képletű vegyületben R1 jelentése hidrogénatom, a reakcióterméket szulfonáljuk, végül eltávolítjuk az R2 védőcsoportot. Abban az esetben, ha a (B) általános képletű vegyületben az R csoport védett karboxilcsoportot tartalmaz, a karboxil-védőcsoportot az R2 védőcsoporttal egyidejűleg is eltávolíthatjuk, nem szükséges a védőcsoportok eltávolítását több reakciólépésben végezni. Az (A) általános képletű vegyületet a következők szerint reagáltatjuk a (B) általános képletű vegyületből előállított reakcióképes származékkal : A reakció feltételeit, azaz a reagenseket, oldószereket és a reakcióhőmérsékletet az adott (A) általános képletű vegyületből, illetve (B) általános képletü vegyületből nyert reakcióképes származéktól függően választjuk meg. Ha a reakcióképes származékként például aktív észtert vagy aktív amidot használunk, a fenti reagenseket az előállításukra szolgáló reakcióelegyből elválasztva, vagy anélkül 1 mól (A) általános képletű vegyületre számítva 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet - 30 és 40 °C között változhat, előnyösen — 10-30 °C lehet. A fenti körülmények között a reakció könnyen lejátszódik. Abban az esetben, ha a (B) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként savkloridot vagy savanhidridet használunk, a reakciót előnyösen valamely alkálifém-karbonát vagy egy szerves amin, például trialkil-amin - trimetil-amin, trietilamin vagy N-metil-morfolin - jelenlétében folytatjuk le. A reakcióképes származékot az (A) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakció könnyen végbemegy - 30-40 °C hőmérsékleten, előnyösen- 20-10 °C-on dolgozunk. Oldószerként bármely, a reakció lefolyását nem gátló oldószert választhatunk. Példaként a vizet, acetont, dioxánt, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, kloroformot, benzolt, etil-acetátot vagy N,N-dimetil-formamidot említjük. A fenti oldószerek elegyében is dolgozhatunk. A hidrofil oldószereket vizes elegy formájában is használhatjuk. A reakció befejeztével a terméket önmagában ismert módszerekkel elválasztjuk és tisztítjuk, például extraháljuk, átkristályosítjuk és kromatografáljuk. Ha kiindulási anyagként olyan (A) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, a kapott reakcióterméket először szulfonáljuk, majd eltávolítjuk az R2 védőcsoportot. A szulfonálást szulfonálószerrel- például kénsavanhidriddel vagy annak valamely reakcióképes származékával - végezzük. A kénsavanhidrid reakcióképes származéka alatt például kénsavanhidrid-piridint, kénsavanhidrid-dioxánt, kénsavanhidrid-trimetil-amint, kénsavanhidridpikolint, kénsavanhidrid-lutidint vagy kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamidot értünk. A fenti kamplexeket külön előállítva is használhatjuk, de előállíthatjuk azokat in situ is, reagensként például trimetil-szilil-klór-szulfonátot és piridint használva. A szulfonálási reakcióban a szulfonálandó anyag 1 móljára számítva 1-3 mól, előnyösen 1-2 mól szulfonálószert használunk. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 80 °C, előnyösen 10 és 40 °C között változhat. A reakciót olyan oldószerben játszatjuk le amely nem gátolja a reakció lefolyását. Ilyen oldószer például a dioxán, tetrahidrofurán, metilén-klorid, piridin és az N,N-dimetil-formamid, külöa-külön, vagy oldószerelegy formájában. A reakció lefolytatása után a terméket önmagában ismert módszerekkel - például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással és kromatográfiás úton - választjuk el és tisztítjuk. A szulfonálási reakció termekét különféle szulfonátsók formájában is előállíthatjuk, alkáli-karbonátot, alkáli-hidroxidot, ioncserélő gyantát, kvaterner ammóniumsót, vagy egyéb hasonló vegyületet használva. \ találmány szerinti eljárás értelmében az (1) általános képletű vegyületet a fenti reakciótermékbő! úgy állítjuk elő, hogy eltávolítjuk az R2 védőcsoportot. A védőcsoport eltávolítását valamely alkalmasan megválasztott ismert módszerrel hajtjuk végre, például savakkal, bázisokkal vagy hidrazinnal végzett kezeléssel, vagy reduktív módszerrel, a védőcsoporttól függően. Azok a módszerek, amelyekben a védőcsoport eltávolítását savval végezzük, acilcsoportok - például helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénlán:ú alkanoil-csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen ar(rövidszénláncú) ilkoxi-karbonil-csoport, és rövidszénláncú cikloa koxi-karbonil-csoport, helyettesített fenil-tiocsoport, helyettesített alkilidéncsoport, helyettesített aralkilidéncsoport vagy helyettesített cikloalkilidéncsoport - eltávolítására alkalmasak. A fenti módszerben alkalmazható savak közé tartoznak a különféle szervetlen vagy szerves savak, például hangyasav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, ptolvolszulfonsav, vagy hidrogén-klorid, és a kationos ioncserélő gyanták. Azok a módszerek, amelyekben a védőcsoport eltávolítását bázissal végezzük, acilcsoportok, különösen a halogén-alkanoil-csoportok, például trifluor-acetil-csoport eltávolítására alkalmasak. Bázisként szervetlen bázisokat - például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -foszfátokat, így nátrium-, kálium-, illetve kalcium- vagy magnézium-hidroxidot, -karbonátot vagy -foszfátot -, vagy szerves bázisokat - például alkálifém-acetátokat, trialkil-aminokat (trimetilamint vagy trietil-amint), pikolint, N-metil-pirrolidon: vagy N-metil-morfolint használunk. Ha a védőcsoport eltávolítását a fenti, savat vagy bázist igénylő módszerekkel oldószerben végezzük, oldószerként leggyakrabban hidrofil szerves oldószereket, vizet vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használunk. Ha savként trifluor-ecetsavat használunk, a reakció lejátszódását anizol hozzáadásával segítjük elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
