189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 2 xil-oxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil- vagy 2-piridil-metoxi-karbonil-csoport; a helyettesített vagy helyettesítetlen ar(rövidszénláncú)alkoxi-karbonilcsoportok, például benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-, vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport; a 8-kinolin-oxi-karbonil-csoport; a szukcinilcsoport; és a ftaloilcsoport. Az aminocsoport és valamely szilícum- vagy foszforvegyület reakciójának terméke szintén a nitrogén-védőcsoportok közé tartozik. A fenti szilícium- vagy foszforvegyület például trimetil-szilil-klorid vagy difenil-foszfinil-klorid lehet. Abban az esetben, ha a (B) általános képletű vegyület R csoportja karboxilcsoportot tartalmaz, a karboxilcsoportot például észtercsoporttal védjük. A fenti észtercsoportra példaként az alkilésztereket, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy tercbutil-észtert; az alkenilésztereket, például vinilvagy allil-észtert; alkinilésztereket, például etinilvagy propinil-észtert; az alkoxi-alkil-észtereket, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, izopropoximetil-, 1-metoxi-etil-, vagy 1-etoxi-etil-észtert; a halogén-alkil-észtereket, például 2-jód-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-észtert ; alkanoil-oxi-alkil-észtereket, például acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil, pivaloil-oxi-metil-, 2-acetoxi-metil- vagy 2-propioniloxi-metil-észtert ; alkánszulfonil-alkil-észtereket, például mezil-metil-, vagy 2-mezil-etil-észtert ; és a helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilésztereket, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, tritil-, benzhidril-, bisz(metoxi-fenil)-metil-, vagy 3,4-dimetoxi-benzil-észtert említhetjük. A (B) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválásával előállított reakcióképes származékok például savkloridok, aktív észterek, aktív amidok vagy savanhidridek lehetnek. A fenti reakcióképes származékok előállítására szolgáló módszerek ismertek. A savkloridokat úgy állítjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyületet megfelelő klórozószerrel, például foszfor-pentakloriddal, foszfor-trikloriddal, tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal, foszgénnel vagy Vilsmeier-reagenssel reagáltatjuk. Aktív észterekre példaként a metil-, etil-, metoximetil-, propargil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil- vagy mezil-fenilésztert, valamint az l-hidroxi-2-(H)-piridonnal, N- hidroxi-szukszcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1- hidroxi-benzo-triazollal vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximiddel képzett észtereket említjük. A fenti észtereket többek között úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyületet alkoholokkal, fenolokkal vagy N-hidroxi-vegyületekkel kezeljük, kondenzálószerek, például DCC (diciklohexil-karbodiimid), vagy savas katalizátorok, például hidrogén-klorid, kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében. Az aktív amidok savamidok, például pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetilpirazollal, triazollal, tetrazollal vagy benzo-triazollal képzett amidok lehetnek. A savamidokat úgy állítjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyületet megfelelő reagensekkel, például karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A savanhidridek például helyettesített foszforsav vegyes anhidridjei - igy dialkil-foszforsav vegyes anhidridjei, fenil-foszforsav vegyes anhidridjei, difenil-foszforsav vegyes anhidridjei, dibenzil-foszforsav vegyes anhidridjei vagy halogénezett foszforsav vegyes anhidridjei, dialkil-foszforsav vegyes anhidridjei, kénessav vegyes anhidridjei, tiokénsav vegyes anhidridjei, kénsav vegyes anhidridjei, alkilkarbonsavak vegyes anhidridjei, alifás karbonsavak - például pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-butánsav vagy triklórecetsav - vegyes anhidridjei, aromás karbonsavak - például benzoesav - vegyes anhidridjei, vagy szimmetrikus savanhidridek lehetnek. A savanhidrideket többek között úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület valamely szervetlen sóját vagy szerves aminsóját a megfelelő vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk. A savkloridot például úgy állítjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület 1 mólját 1-10, előnyösem 1-1,5 mól klórozószerrel reagáltatjuk, — 40-100°C hőmérsékleten, előnyösen- 20-20 °C-on, olyan oldószerben vagy oldószerelegyben, amely nem gátolja a reakció lefolyását, például metilén-kloridban, kloroformban, diklórmetánban, benzolban vagy toluolban. Az aktív észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület 1 mólját 1-1,2 mól megfelelő alkohollal, fenollal vagy N-hidroxi-vegyülettel reagáltatjuk - 30-40 °C hőmérsékleten, előnyösen - 10-25 °C-on, a (B) általános képletű vegyület 1 móljára számított 1-1,2 mól kondenzálószer jelenlétében, a reakció lefolyását nem gátló oldószerben vagy oldószerelegyben. Oldószerként többek között acetont, dioxánt, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot, vagy N,N-dimetil-formamidot használhatunk. Kondenzálószerre példaként az N,N'-diciklohexilkarbodiimidet, N-ciklohexil-N'-morfolino-etilkarbodiimidet, N-ciklohexil-N'-(4-dietil-aminociklohexilj-karbodiimidet, N,N'-dietil-karbodiimidet, N,N'-diizopropil-karbodiimidet vagy N-etil- N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet említhetjük. A reakcíóképes amídot például úgy állítjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület 1 mólját 1-1,2 mól reakcióképes származékkal, például karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, - 30-40 °C reakcióhőmérsékleten, előnyösen 0-25 °C-on a reakció lefolyását nem gátló oldószerben vagy oldószerelegyben, például acetonban, dioxánban, acetonitrilben, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, etil-acetátban vagy N,N-dimetil-formamidban. A savanhidrideket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület szervetlen sójának vagy szerves aminsójának 1 mólját 1-1,1 mól difenil-foszforil-kloriddal, kénsavhidriddel, alkil-klór-formiáttal, alifás karbonsav-kloriddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk a reakció lefolyását nem gátló oldószerben vagy oldószerelegyben - például acetonban, dioxánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, etil-acetátban, vagy N,N-5 ’0 5 20 25 30 35 to 45 50 55 30 55 4
