189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 2 (3S,4R)-( - )-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izobutoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (2-butenil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (2-propinil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (2-butinil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- karboxi-metoxi-imono-acetamido]-4-fluor-metil- 2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ciano-metoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ciklopropil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazölil)-2- ciklobutil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ciklopentil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ciklohexil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ( 1 -karboxi-1 -ciklopropoxi-imino)-acetamido]-4- fiuor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (1-karboxi-l-ciklobutoxi-imino)-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (1-karboxi-1-ciklopentoxi-imino)-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ( 1 -karboxi-1 -ciklohexil-oxi-imino)-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-amino-4-tiazolil)-2- ( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-1 -acetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ( 1 -karboxi-1 -metil-propoxi-imino)-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil-2- (1 -karboxi-l-metil-butoxi-imino)-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- benzil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2- oxo-1-azetidinszulfonsav, és (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- fenoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 - azetidinszulfonsav. A találmány körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. A fenti sók szervetlen vagy szerves sók lehetnek. Példaként említjük az alkálifémsókat, pé1 J.ul nátrium- vagy káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, például kallciumvagy magnéziumsókat, a szervetlen aminsókat, például ammóniumsót, a szerves aminsókat, például trimetil-amin-, trieiil-amin-, N,N'-dibenzil-etiléndiamin-tetrabutil-ammóniumsót, vagy a prokainsókat, a szervetlen savaddíciós sókat, például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavva!, foszforsavval vagy salétromsavval képzett sókat, a szerves savakkal képzett savaddíciós sókat, pé dául az ecetsavval, tejsavval, propionsavval, mideinsavval, almasavval, borkősavval, citromsavva:, metánszulfonsavval vagy izetionsavva! képzett sókat, vagy az aminosavval, például argininnel, lizmnel, aszparaginsavval vagy glutaminsavval képzett sókat. \z optikailag aktív ( 1 ) általános képletü vegyületelet és gyógyászatilag elfogadható sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (A) általános képletü vegyületet - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, —S03H csoport vagy az utóbbi csoportnak valamely szervetlen sója vagy szerves aminsója - egy, a (B) általános képletü vegyület karboxilcsoportjának aktiválásával nyert retkcióképes származékkal reagáltatunk - a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport, és R jelentése azonos az (1) általános képletre fentebb megadott jelentéssel, azzal a megkötéssel, hogy ha R valamely karboxilcsoporttal helyettesített fentebb definiált csoportot jelent, akkor a karbo dlcsoport valamely karboxil-védöcsoporttal védett formában van -, a kapott vegyületet R1 hidrogénatom jelentése esetén szulfonáljuk, majd a kapó t vegyületből eltávolítjuk a védőcsoportokat. Abban az esetben, ha az (A) általános képletü vegyületben R1 —S03H csoportot jelent, annak szervetlen sója szervetlen alkálifémsó, például lítium-, nátrium- vagy káliumsó, vagy alkáliföldfémsó, például kalcium- vagy magnéziumsó, míg a szerves aminsója például trialkil-amin-só, így trimetil-amin- vagy trietil-amin-só, vagy kvaterner ammóniumsó, például piridinnel, pikolinnal, lutidirnel képzett vagy tetra-n-butil-ammónium-só lehet. A (B) általános képletü vegyületben az R2 jelentésére megadott amin-védőcsoport hidrogénatom vagy valamely általánosan használt nitrogén-védőcscport lehet. Példaként a helyettesített vagy helye tesítetlen ar(rövidszénláncú)-alkilcsoportokat, például a benzil-, benzhidril-, 4-metoxi-benzil-, vagy 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot, tetrahidropir milcsoportot, helyettesített fenil-tio-csoportokat, helyettesített alkilidéncsoportokat, helyettesített aralkilidéncsoportokat, helyetesített cikloalkilidt ncsoportokat vagy acilcsoportokat említjük. A nitrogénatom védésére különösen alkalmas acilcsoportok közé tartoznak a helyettesített vagy helye; tesítetlen rövidszénláncú alkanoilcsoportok, például formil-, acetil-, klór-acetil- vagy trifluoracetil-csoport; a helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például me .oxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxikarbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil, per til-oxi-karbonil-, terc-pentil-oxi-karbonil-, he-I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
