189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 290 A találmány tárgya eljárás új azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakterális hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított optikailag aktív vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az (1) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos alkinilcsoport, karboximetil-csoport, ciano-metil-csoport, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (1) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Az (1) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a gyógyászatban antibakterális szerek hatóanyagaként használhatók. Mint az (1) általános képletből látható, az új vegyületek sztereokémiái szerkezetére jellemző, hogy a 4-es helyzetben az a-fluor-metil-csoport, és a 3-as helyzetben a ß-acil-amino-csoport transz(3S, 4R) konfigurációban kapcsolódik a 2-azetidingyűrűhöz. Noha a 2-azetidin-gyűrű 3-as helyzetében lévő acil-amino-csoport oxi-imino része E vagy Z térszerkezetű lehet, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezzel szemben Z-izomerek, mint az az (1) képletből is kitűnik. Az (I) általános képletü vegyületek ezenkívül =N—OR csoportot is tartalmaznak, és a fenti szerkezeti jellemzőkkel rendelkeznek. Az (1) általános képletü vegyületek újak, azok semmiféle irodalmi utalásban nem szerepelnek. A 2-azetidin-vázon 3-as helyzetben acil-aminocsoportot, és 1-es helyzetben szulfonsavcsoportot hordozó monociklusos ß-laktäm antibakteriális szereket az utóbbi időben fedezték fel egymástól függetlenül Imada A. és munkatársai [Nature 289, 590 (1981)] és Sykes R. B. és munkatársai [Nature 291, 489 (1981)], az utóbbi felfedező monobaktámnak nevezte el a vegyületcsoportot. Természetes P-laktámokból vagy szintetikus úton számos monobaktámot állítottak elő. Többek között ilyen típusú vegyületeket bejelentésünk első elsőbbségi dátuma előtt már a következő japán közzétételi iratokban is ismertetettek: 164 671/1980 (közzététel 1980. december 22.), 164 672/1980 (közzététel 1980. december 22.), 125 362/1981 (közzététel 1981. október 1., azonos a 2 071 650. sz. nagybritanniai szabadalmi leírással), 133 259/1981 (közzététel 1981. október 18.), 133 260/1981 (közzététel 1981. október 19.), 135 465/1981 (közzététel 1981. október 22.), 138 169/1981 (közzététel 1981. október 28.), és 139 454/1981 (közzététel 1981. október 30.). Az első elsőbbségi dátum után, de még a második elsőbbségi dátum előtt az alábbi japán közzétételi iratokban ismertettek hasonló vegyületeket: 98 258/1982 (közzététel 1982. június 18.), \ 118 560/1982 (közzététel 1982. július 23.), 131 758/1982 (közzététel 1982. augusztus 14.), 131 759/1982 (közzététel 1982. augusztus 14.), 175 162/1982 (közzététel 1982. október 28., azonos 5 a 61 763. sz. európai szabadalmi bejelentéssel), 212 179/1982 (közzététel 1982. december 27.), 8060/1983 (közzététel 1983. január 18.), és 18 381/1983 (közzététel 1983. február 2.). A fenti irodalmi utalásokban azonban nem írták 0 le a találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat. Felismertük, hogy az (1) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik létezhetnek, és sikerült is szintetizálnunk ezeket a vegyületeket. Úgy találtuk, hogy a fenti vegyületek kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, így gyógyszerhatóanyagként használhatók. 20 A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható »óik egyszerűen és jó hozammal állíthatók elő, és a vegyületek bakterális eredetű fertőzések megelőzésére és kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással tehát (1) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő. Az R szubsztituens jelentésére megadott 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt például metil-, etil, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoportot értünk. A 3-4 szénatomos alkenilcsoport például 2-propenil-, 2- butenil-, 2-propinil- vagy 2-butilnilcsoport lehet. Az adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport többek között ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1- ?5 karboxi-1 -ciklopropil-, 1-karboxi-l-ciklobutil-, 1- karboxi-1-ciklopentil-vagy 1-karboxi-1-ciklohexilcsoport lehet. Karboxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoportra példaként a karboximetil-, l-karboxi-1-metil-etil-, 1-karboxi-1-metil- 40 propil, 1-karboxi-l-metil-butil- vagy 1-karboxi-1- etil-propil-csoportot említhetjük. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, karboxi- vagy ciano-metil-csoport, 3 ciklopentil-, 1-karboxi-l-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoport vagy 1 -karboxi- l-metil-(2-3 szénatomosjalkil-csoport. Az optikailag aktív, találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületek néhány képviselőjét az alábbiakban soroljuk fel : (3S, 4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- metoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 - azetidinszulfonsav, (3S, 4R)-( — )-3-[(Z)-2-amino-4-tiazolil)-2- ' etoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 - azetidinszulfonsav, (3S, 4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-npropoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 - azetidinszulfonsav, 60 (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metiI-2-oxo- 1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( — )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-nbutoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 - 65 azetidinszulfonsav, 2
