189275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epinoindol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 275 2 sót éter és vizes ammónium-hidroxid-oldat közötti megoszlatással bázissá alakítjuk. 10 g bázis és 5,17 g ( + )-L-borskősav 205 ml etanollal készült oldatát 24 órán át állni hagyjuk, majd a ( + )-L- tartarát-sót kiszűrjük, óp.: 179—182 °C ; [a]“ ,- 19,4° (c= 1, metanol). E sót melegítéssel oldjuk metanol és diklór-metán elegyében, 60-szoros térfogatú izopropanolt adunk hozzá, a diklór-metánt ledesztilláljuk, és e műveletet addig ismételjük, amíg az optikai forgatóképesség állandóvá nem válik. így a cím szerinti vegyület ( + )-L-tartarátjához jutunk, op.: 185-186 °C; [a]TM-24,1° (c=l, metanol). Ezt a sót éter és ammónium-hidroxid közötti megoszlatással bázissá alakítjuk. Az így kapott bázist etanolos sósavval kezelve a cím szerinti vegyület hidrokloridjához jutunk, op.: 244°(C; [a]“ -45,8° (c= 1, etanol). 6. példa ( + )-l ,2,3,4,5,6-Hexahidro-l ,3-dimetil-6-fenilazepino[4,5-bJindol előállítása Az 5. példában kapott metanolos anyalúgokat éter és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. Elválasztás után az éteres fázist nát. rium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert lepároljuk. Az így kapott 30 g bázist 600 ml metanollal készült oldatban 38,87 g ( - )-dibenzoil-L-borkő- 5 savval kezeljük, és a kapott sóterméket az 5. példában leírt módon kétszer átkristályosítjuk. így a cím szerinti bázis ( - )-dibenzoil-L-tartarátjához jutunk, op.: 150,5-151 °C; [aß0-48,6° (c= 1, etanol). 10 A további tisztítást az 5. példában leírt módon, ( - )-D-borkősav alkalmazásával végezzük. Az átkristályosítást addig ismételjük, amíg az optikai forgatóképesség értéke állandóvá válik. így a cím szerinti bázis (-)-D-tartarátjához jutunk, op.: ! 5 185-186 °C; [aß0 +24,0° (c = 1, metanol). E sót az 5. példában leírt módon alakítjuk a cím szerinti bázis hidrokloridjává, op.: 241-242°C; [aß0 +45,8° (c= 1, etanol). 20 7. példa A következő (I) képletü vegyületeket állítottuk elő: 25 A példa jeízése Az alábbi Rí Rí' r2 R2' r3 R4 Op. °C példához hasonló módon a H H 3-C1 4-C1 H ch3 130—1354) 1 b H H 3-C1 4-C1 ch3 ch3 254-255° 2 c 8-C1 9-C1 H ’ H H ch3 1 d 8-C1 9-C1 H H ch3 ch3 2 A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, s így gyógyszerként, például terápiás célra való alkalmazásuk indokolt. A találmány szerinti vegyületek elsősorban depresszióellenes hatást fejtenek ki : ez standard vizsgálati módszerekkel, például a tetrabenazinnal előidézett katalepszia és a patkányokon előidézett ptosis gátlásával igazolható [G. Stille módosított módszere, Arzneimittelforschung 14, 534 (1964)]. E vizsgálatot a következőképpen végeztük : Hat patkányból álló csoportok számára (Sprague-Dawley törzs, 120-160 g testsúlyú nőstények és hímek, Délnémet Állatfarm, Tuttlingen, Német Szövetségi Köztársaság) körülbelül 5-20 mg/kg dózisban intraperitoneális úton adagoltuk a vizsgálandó anyagot, majd 30 perc múlva ugyancsak intraperitoneális úton 10 mg/kg tetrabenazint adtunk. A tetrabenazin adagolása után 40 perccel minden egyes patkány katalepsziáját kiértékeltük úgy, hogy az állat mellső végtagjait 7 cm magasságú fablokkra helyeztük, és megmérték azt az időtartamot, ameddig az állat e természetellenes helyzetét megtartotta (a mérést legfeljebb 45 másodpercen át végeztük). Közvetlenül a katalepszia kiértékelése után négypontos skála alkalmazásával, pontozással állapítottuk meg a ptosis mértékét. 1 ponttal jeleztük, ha ptosist nem tapasztaltunk, 4 ponttal jeleztük a szem teljes lezárásával járó állapotot. A mindkét szem külön-külön pontozásából kapott 40 értékeket összeadtuk, és így a legnagyobb lehetséges pontszám 8 volt. Ha 30 másodpercig vagy ennél kevesebb ideig tartó katalepsziát figyeltünk meg, akkor a tetrabenazinnal előidézett katalepsziát antagonizáltnak tekintettük. A tetrabenazin ptosist kiváltó hatásával szemben védettnek tekintettük 5 azokat a patkányokat, amelyek ptosis-állapotának mértéke 3 pontnál kevesebb volt. A mérési eljárást a tetrabenazin adagolása után 60 perccel megismételtük. Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti 50 vegyületek depresszióellenes szerekként való alkalmazása. E célra javasolt napi adag a találmány szerinti vegyületek körülbelül 25 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben, olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, amely körülbelül 6 mg- 250 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek neuroleptikus hatékonysággal is rendelkeznek, s ez szin- 60 tén standard vizsgálati módszerekkel igazolható, így például, ha a találmány szerinti vegyületeket 2-20 mg/kg mennyiségben orálisan adagoljuk patkányok számára, akkor az állatok paradox alvásideje csökken, s ennek „visszavágó” (rebound) ha- 55 tása van egy 48 órán át megfigyelt alvási-ébrenléti 6
