189275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epinoindol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 , 189 275 ciklusban. E vizsgálatot a következő helyen megadott elvek szerint végeztük: H. Kleinlogel „EEG in Drug Research”, szerkesztő: Hermann; Gustav Fischer Kiadó, Stuttgart, New York, 1982, 75-88. oldal. A találmány szerinti vegyületek továbbá affinitást mutatnak in vitro kísérletben a 3H-clozapin kötőhelyeihez [D. Hauser és munkatársainak módosított módszere, Life Science 23, 557 (1978)]. A vizsgálati módszer a következő : Friss borjúagyvelő-kéregállományt 19-szeres térfogatú Trisz-pufferben (50 mmólos, pH 7,4) homogenizáltunk, majd centrifugáltuk. A centrifugakalácsokat 400-szoros térfogatú Trisz-pufferben szuszpendáltuk, és ezt a szuszpenziót használtuk az affinitási vizsgálathoz. A mérőelegyek összetétele (végtérfogat 2 ml) a következő volt: 50 mmólos, 7,4 pH értékű Trisz-pufferoldatos membrán (ez megfelel 4,5 mg eredeti szövetsúlynak), 0,65 nmól 3H-clozapin és 1 pmól nem jelzett clozapin a nem specifikus kötődés meghatározására. A 3H-clozapin specifikus kötődése gátlásának meghatározása céljából a hatóanyagokat 1 nmól és 10 pmól közötti 5-9 különböző koncentrációban adagoltuk, és itt minden mérést ismételtünk. 40 perces, szobahőmérsékleten végzett inkubálás után a mérés céljából készített keverékeket egy Whatman GF/B szűrőn gyorsan átszűrtük, a szűrőket kétszer 5 ml jéghideg Trisz-pufferral mostuk, majd szcintillációs számlálást végeztünk. Ezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek neuroleptikumokként való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag a találmány szerinti vegyületek körülbelül 10 mg-tól körülbelül 600 mgig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben, olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, mely körülbelül 2-300 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisokként vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában adagolhatok. E savaddíciós sók a szabad bázisokkal azonos nagyságrendű hatást mutatnak. A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületet szabad bázis vagy valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának alakjában a gyógyszerkészítésben szokásos vivővagy hígítószerrel együttesen tartalmazzák. Ezek a készítmények lehetnek például oldatok vagy tabletták. A találmány szerinti vegyületek előnyösen kiaknázható indikációs területe a depresszióellenes hatás. Ennek az indikációs területnek a szempontjából a 2. példa szerinti vegyület előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói egyik előnyös csoportjában Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 9-35 rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R/ és R2' jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói egy másik előnyös csoportjában Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R,' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R2 jelentése 5 hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. 10 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás l-alkil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino- 15 [4,5-b]indol-származékok vagy savaddíciós sóik előállítására - a képletben Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 9-35 rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; 20 R/ és R2' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 9-35 rendszámú halogénatom ; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal 25 jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol R1; R/, R2, R2' és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyület - ahol R,, R,\ R2, R2' és R4 jelentése a fenti és Y kilépő csoportot jelent - vagy 30 ennek valamilyen savaddíciós sóját egy hidridionforrással, előnyösen litium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel kezeljük, majd kívánt esetben az (Ib) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol Rt, R,', R2, 35 R2' és R4 jelentése a fenti és R3' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy kapott, fentiekben meghatározott (la) általános képletű vegyületbe vagy ennek valamilyen savaddíciós sójába alkilezéssel bevezetjük az R/ csoportot, és/vagy kívánt esetben 40 egy kapott (I) általános képletű szabad bázist sóképzéssel savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége : 1983. 05. 04.) 2. Eljárás 1-alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino[4,5-b]indol-származékok vagy savaddíciós sóik 45 előállítására - a képletben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 9-35 rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport: R/ és R2' jelentése egymástól függetlenül hidro- 50 génatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyüle- 55 tek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol R,, R/, R2, R2' és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R3, R/, R2, R2' és R4 jelentése a fenti és Y kilépő csoportot jelent - vagy ennek valamilyen savaddíciós sóját egy hidridiongQ forrással, előnyösen litium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel kezeljük, majd kívánt esetben az (Ib) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol R3, R/, R2, R2' és R4 jelentése a fenti, és R3' jelentése 1-4 g5 szénatomos alkilcsoport - egy kapott, fentiekben 7
