189275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epinoindol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 275 2 víz elegyéhez 110 °C hőmérsékleten. A keverékhez 30 perc múlva további 4,5 ml klór-acetaldehidet adunk, és 15 percig melegítjük. Ekkor az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és igy a c) lépés cím szerinti termékének hidrokloridját kapjuk, amely etanol és éter keverékéből való átkristályosítás után 225-228 °C-on olvad. 2. példa 1.2.3.4.5.6- FIexahidro-l,3-dimetil-6-fenil-azepino~ [4,5-b]indol előállítása 2,56 ml kénsav-monohidrát 25,6 ml tetrahidrofuránnal készült hideg oldatát 0 °C és - 10 °C közötti hőmérsékleten 3,65 g lítium-(tetrahidridoaluminát) 36,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az így kapott keverékhez 5,58 g l-metil-3-(etoxi-karbonil)-l,2,3,4,5,6- hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indol és 20 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. 30 perc elmúltával hűtés közben előbb 13 ml telített nátrium-szulfát-oldatot, majd 6,4 ml 30%-os nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá. Az így kapott keveréket 15 percen át 35 °C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti bázishoz jutunk, melynek hidrogén-fumarátja etanolból való átkristályosítás után 195-197 °C-on olvad. A cím szerinti bázis hidrokloridja 274-276 °C-on olvad. A kiinduló anyagként használt l-metil-3-(etoxikarbonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indolt a következőképpen állítjuk elő: 4,5 g 1-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indol, 3,1 ml etil-(klór-formiát), 45 ml diklór-metán és 15 ml víz keverékét 10 percen át igen erős keverésben tartjuk, utána 1,3 g nátriumhidroxid és 26 ml víz oldatát adjuk hozzá, és az így kapott elegyet további 10 percen át keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk 5%-os borkősavoldattalj majd vizzel, megszárítjuk és betöményítjük. így l-metil-3-(etoxi-karbonil)-1.2.3.4.5.6- hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indolt kapunk. 3. példa 1,2,3,4,5,6-Hexahidro-l ,3-dimetil-6-fenil-azepino[4,5-bJindol előállítása 55,3 g 1-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenilazepino[4,5-b]indolt melegítéssel feloldunk 553 ml etanolban, az így kapott oldathoz 10 g Raneynikkelt és 18 g 35%-os formaldehid-oldatot adunk, majd az elegyet atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten 2-4 órán át hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd elválasztás után az éteres fázist megszárítjuk és szárazra 4 I pároljuk. Az olajszerű maradékot háromszoros térfogat acetonitrilben oldjuk. Jégfürdőben való hűtés és oltás után kicsapódik a cím szerinti bázis, op.: 89-92 °C. 142 g cím szerinti bázist melegítéssel feloldunk 750 ml etanolban, jéggel lehűtjük, és rázogatás közben 180 ml 3 n etanolos sósavat adunk hozzá. További hűtés közben oltjuk, ekkor kicsapódik a cím szerinti bázis hidrokloridja. Szűrés után a kapott sóterméket éterrel mossuk, op. : 274-276 °C. A kiinduló anyagot az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azonban az a) és b) lépés helyett a következőképpen járunk el : a) lépés: l-Fenil-3~(l-nitro-2-propil)-indol előállítása 36 mg magnéziumforgácsból 750 ml éterben 219,9 g metil-jodiddal Grignard-vegyületet készítünk, 1500 ml toluollal hígítjuk, és acetonos szárazjég keverékkel - 60 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 132 g l-fenil-3-(2-nitro-etenil)-indol 924 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet - 50 °C és - 60 °C között maradjon. Ekkor az acetonszárazjég-keveréket eltávolítjuk, és az elegyet további 30 percig keverjük, ezalatt a hőmérséklet -40°C-ra emelkedik. Az így kapott elegyet 1 kg ammónium-klorid, 5 liter víz és 3 liter etil-acetát keverékében megoszlatjuk. Elválasztás után a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után olajszerű formában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, melyet szilikagélből készített oszlopon kromatografálunk. Az eluáláshoz toluol és hexán 2 : 1 arányú elegyét használjuk. b) lépés: l-Fenil-3-(l-amino-2-propil)-indol előállítása 55 g l-fenil-3-(l-nitro-2-propil)-indolt melegítés közben 550 ml etanolban oldunk, az oldathoz 5,5 g Raney-nikkelt adunk, és az így kapott keveréket 60 °C hőmérsékleten, 11x10® Pa nyomáson 6-8 órán át hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után kapott oldatot szárazra pároljuk, az olajszerű maradékot 100 ml etanolban oldjuk és 4 n etanolos sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott oldatot jégfürdő segítségével lehűtjük, és éter hozzáadása után beoltjuk. így a b) lépés cím szerinti termékének hidrokloridja csapadék formájában válik le, op. : 210-213 °C. 4. példa A következő (I) képletű vegyületeket állítottuk elő, ahol R,' és R2'jelentése hidrogénatom: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
