189272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 272 2 nátriumatom az előnyös. A (IV) általános képletben Hal halogénatomot jelent, például klór- vagy brómatom, melyből előnyös a klóratom. A reakciót vizes-alkoholos alkáli-hidroxid-oldatban folytatjuk le, melynél az alkáli-hidroxidot a sztöchiometrikus mennyiséghez képest feleslegben, előnyösen legalább kétszeres ekvimoláris mennyiségben használjuk. Vizes-alkoholos oldatként előnyösen a vizes-etanolos oldat jön tekintetbe. Alkáli-hidroxidként előnyös a nátrium-hidroxid. A reakciónál célszerűen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű tiolátot 0-5 °C hőmérsékleten vizes-alkoholos alkáli-hidroxid oldatban oldjuk, és ezután vizes-alkoholos, előnyösen vizes-etanolban oldott pikolil-klorid-hidrohalogenid ekvimoláris mennyiségével 2-6 óra hosszat, előnyösen 4 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az alkáli-hidroxid sztöchiometrikus feleslegének alkalmazása folytán szabad bázist kapunk, mely ezután szokásos módon, gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítható. A találmány szerinti vegyületek meglepően kiváló bronchoszekréciós és nyákoldó tulajdonságukkal tűnnek ki úgy, hogy a vegyületek a gyógyításban. az ismert hatóanyagokkal szemben, lényegesen kisebb mennyiségben adagolhatok. Következésképpen, a találmány további tárgya bronchoszekréciós és nyákoldó hatású gyógyászati készítmény, illetve gyógyszer előállítása, mely a szokásos segéd és hordozóanyagok mellett legalább egy (I) általános képletű tio-metil-piridinszármazékot tartalmaz. A találmány szerinti gyógyászati készítmények minden fajta légúti megbetegedésre, például akut és krónikus légúti megbetegedésekre, légutak sebészi beavatkozásánál, valamint minden műtétnél, melynél a légúti nyák elfolyósítása kívánatos, utókezelésre használhatók. A találmány szerint alkalmazott vegyületek előnyösen orálisan adagolhatok. A szokásos napi dózis 0,01-0,2 g, előnyösen 0,02-0,1 g, mely naponta egy vagy több részletben adagolható. Bizonyos esetekben szükséges lehet a megadott mennyiségektől eltérni, éspedig a hatóanyaggal szembeni egyéni reagálástól, illetve a formulázás módjától, és az adagolás időpontjától, illetve időköztől függően. Például vannak olyan esetek, ahol a megadott legkisebb mennyiségnél kevesebbel is beérhető, míg más esetekben a megadott felső határ túlléphető. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos ezt az egész napra több részletre elosztani. Orális adagoláshoz a hatóanyag például kapszula formájában formázható, mely hagyományos módon gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, például kötőanyaggal (mint előzselatinált kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz); töltőanyaggal (mint laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát); csúsztatószerrel (mint magnézium-sztearát, talkum vagy kovasavak); szétesést elősegítő anyaggal (például burgonyakeményítő vagy nátriumkeményítő-glikólát); vagy nedvesítő szerrel (például nátrium-laurilszulfát) állítható elő. A kapszulák ismert módszerekkel bevonhatók. Orális adagoláshoz vagy közvetlen becsepegtetéshez a folyékony készítmények például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában, vagy mint száraz termékek, melyek a felhasználá s előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal újra oldhatók, készíthetők el. Az ilyen folyékony készítmények szokásos módon, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, például szuszpendálószerekkel (mint szorbitszirup, metil-cellulóz vagy hidráit ehető zsírok); emulgeálószerekkel (például lecitin vagy akácia); nem vizes hordozóanyagokkal (például mandulaolaj, olajos észter vagy etil-alkohol); és konzerválószerekkel (például metil- vagy propil-p-hidroxibenzoát vagy szorbinsav) állíthatók elő. Bukkális adagoláshoz a készítmények tabletták vagy szopogatós pasztillák formájában, szokásos módon formázva készíthelők el. A találmány szerint alkalmazott vegyületek parenterális adagoláshoz injekciók vagy infúziók formájában formázhatok. Injekciókhoz a készítmények egységdózis, például ampullák, vagy többszörös dózist tartalmazó fiolák formájában, konzerválószer hozzáadásával készíthetők el. A készítmények szuszpenziók, oldatok vagy olajos vagy vizes hordozóanyagokkal készített emulziók formájában is bevihetők, melyek formulázószereket, mint szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket tartalmaznak. Más változat szerint a hatóanyag por formában, a felhasználás előtt erre alkalmas vivőanyaggal, mint csíramentes vízzel oldattá alakítva, készíthetők el. Inhaláláshoz a találmány szerinti vegyületek célszerűen nyomás alatt levő palackból, vagy porlasztóból egy erre alkalmas hajtógáz, például diklórdifluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más megfelelő gáz alkalmazásával, aeroszol-spray formájában alkalmazhatók. Nyomás alatt levő aeroszolok esetén a dózisegységet úgy állítják be, hogy a megfelelő dózismennyiség adagolásához a palackot egy szeleppel látják el. Fajrnakológiai vizsgálata ink bizonyítják, hogy a Találmány szerinti tio-metil-piridin-származékok, az ismert Ambroxol összehasonlító termékkel szemben, lényegesen jobb bronchoszekréciós és tyákoldó tulajdonságokkal rendelkeznek. Részlegesen, a következő vizsgálatokat folytattuk le. I. Gyógyszerhalás vizsgálata 1.1. Kiválasztást serkentő aktivitás A bronchoszekréciós hatású vegyületek elősegíik a fenolvörös tracheális kiválasztását (Chronic 3ronchitis Research Group., Chinese Medical Journal 3: 259, 1977). A tracheális fenolvörös-kiválasz- T ás növekedése a bronchoszekréciós hatás mértéke. A vizsgálandó anyagok ezen hatását kifejlett egereken orális adagolással határoztuk meg. Az I. táblázatban megadott ED50 értékeket a regressziósgörbe segítségével számítottuk ki. Ahogy a táblázatban látható, a 2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidrol lórid volt a legerősebb hatású. A vegyület fenolvörős-kiválasztást elősegítő hatása mintegy 160-szor erősebb, mint az ismert bronchoszekréciós gyógyszer, az Ambroxol hatása. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
