189272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
189 272 2 I. Táblázat Vegyület ED50 mg/kg Ambroxol 250 1. példa 1,5 2. példa 400 7. példa 15 9. példa 45 8. példa 15 5. példa 2,1 6. példa 6,3 3. példa 10 4. példa 12 10. példa 12 1.2. Nyákkiválasztási aktivitás kutyákon-, Narkotizált, kevert fajú kutyáktól, a vizsgált vegyület intravénás beadása előtt közvetlenül, és ez után 1 órával bronchoszkóp segítségével a légútról váladékot veszünk és foszfátpufferhez adjuk. Dializálás és liofilizálás után a váladékpróbát 0,1 M trisz-pufferben (pH7) felvesszük (végkoncentráció 1 súly/térfogat%). A viszkozitás mérését rotációs viszkoziméteren mérjük. (Fa. Contraves, Stuttgart.) Mint ahogy az a II. táblázatból látható, az ismert bronchoszekréciós gyógyszer, az Ambroxol a légúti váladék viszkozitását kifejezetten csökkenti. Az azonos mennyiségű 2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidroklorid a légúti váladék viszkozitását még ennél is jobban csökkenti. II. Táblázat Vegyület Dózis és alkalmazás Viszkozitás mPa x s alkalmazás alkalmazás után előtt 1 órával kontroll intravénás 4,2 4,8 (0,9% NaCl) (3,6-4,8) (4,4-5,2) 1. példa 10 mg/kg 3,9 1,2 intravénás (3,2-4,5) (1,0-1,4) Ambroxol 10 mg/kg intravénás 3,8 (3,6-4,0) 2,3 (1,4-3,2) 2. Toxikológiai eredmények A találmány szerinti vegyületek akut vizsgálatoknál alacsony orális toxicitást mutatnak. így egereknél a 2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidrokloridra orálisan 1156 mg/kg LDS0-értéket mértünk. Azonos feltételek között az Ambroxol némileg kevéssé toxikus (LD50: 2720 mg/kg orálisan, Püschmann és munkatársai, Arzn. Forsch. 28: 889, 1978). A találmányt a következő példák szemléltetik. 1. példa 2-( Piridil-3-metiTtio)-pirimidin-hidroklorid előállítása ( 1. képlet) 11,2 g (0,1 mól) 2-merkapto-pirimidinből és 25C ml etanolból készitett oldathoz 0 °C hőmérsékleten 120 ml vízben oldott 8,4 g (0,21 mól) nátriumhidroxidot csepegtetünk. Az oldathoz ezután lassan 100 ml vízben oldott 16,4 g (0,1 mól) 3-pikolilklorid-hidrokloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után az oldatot bepároljuk, a maradékot 500 ml éterben oldjuk, a szerves fázist háromszor 100 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot, mely a bázis, hexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 9,14 g (45%). Színtelen kristály; olvadáspont: 53-54 °C. Rf=0,5 (diklór-metán/metanol 9 : 1). Elemzési eredmények C10H,,N3S (203) képletre: Számított: C = 59,09%, H = 4,46%, N = 20,67%, S= 15,77%. Mért: C = 59,20%, H = 4,47%, N = 20,65%, S= 15,73%. 1H—N M R-spektrum (CDC13): 6 = 4,40 (s) (—SCHj—)2H, 7,0 (t) (aromás-H) IH, 7,20 (m) (aromás-H) 1H, 7,80 (d) (aromás-H) 1H, 8,53 (m) (aromás-H) 3H, 8,73 (s) (aromás-H) 1H ppm. A hidroklorid előállítása a 2-(piridil-3-metil-tio)pinmidin éteres oldatának és ekvimoláris 10%-os etanolos hidrogén-klorid egyesítésével történik. A hidroklorid só analitikai tisztaságban válik ki. Kitermelés: kvantitatív. Színtelen kristály; olvadáspont: 134-135 °C. Rf=0,85 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagőz). Elemzési eredmény C]0H10C1N3S (240) képletre: Számított : C = 50,10%, H = 4,20%, N= 17,53%, S= 13,37%. Mért: C = 50,18%, H = 4,10%, N= 17,45%, S= 13,36%. ’H—NM R-spektrum (D,0): 5 = 5,03 (s) (—S—CH2) 2H, 7,70 (t) (aromás-H) 1H, 8,43 (m) (aromás-H) 1H, 9,03 (d) (aromás-H) 2H, 9,13 (t) (aromás-H) 2H, 9,37 (s) (aromás-H) 1H ppm. la példa 2-( Piridil-3-metiTtio ) -pirimidin-szukcinát előállítása A szukcinát előállítása a 2-(piridil-3-metil-tio)pirimidin etanolos oldatának ekvimoláris etanolos borostyánkősav-oldattal való egyesítésével történik A reakcióelegy betöménvítésével a szukcinát analitikai tisztaságban válik ki. Kitermelés : kvantitatív. Színtelen kristály, olvadáspont: 98 °C. Rf=0,78 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagöí)Elemzési eredmény C,4H15N304S (321) képletre: Számított : C = 52,33%, H = 4,71%, N= 13,08%, S = 9,98%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
