189253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridil-alkil-amin-származékok előállítására
1 189 253 2 A találmány 2-piridil-alkil-amin-szárinazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A 4.154,834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (1) általános képletü vegyületek vannak leírva, amelyekben többek között. Hét olyan 2-piridilcsoport, amely egy vagy kettő (egymással megegyező vagy egymástól különböző) csoporttal van helyettesítve, a helyettesítők rövidszénláncú alkilcsoportok (előnyösen metilcsoport). rövidszénláncú alkoxicsoportok (előnyösen metoxicsoport). halogénatomok (különösen brómatom) vagy aminocsoporlok lehetnek; Y jelentése metiléncsoport; m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 2 vagy 3. úgy. hogy értékük összesen 2, 3 vagy 4. Ezekről a vegyületekről leírják, hogy kombinált hiszlamin H,- és H2-antagonista hatással rendelkeznek. A 0068833 és a 0068834 számú európai szabadalmi leírásban (la) általános képletnek megfelelő vegyületeket ismertetnek, amelyek közül a 0068833 számú leírás esetén R1 halogénatom vagy nitrogéncsoport; R2 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg a 0068834 számú leírás esetén R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy aminocsoport; és mindkét leírás esetén R5 jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, míg R6 jelentése bizonyos helyettesített és helyettesítetlen 3- és 4-piridilcsoport. Ezek a vegyületek hisztamin H,-antagonista hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállítható 2-piridil-alkil.aminok felhasználhatók bizonyos (I) és (la) általános képletü vegyületek előállításához. A találmány szerinti eljárással olyan (II) általános képletü vegyületek állíthatók elő, melyek képletében R3 jelentése 3-helyzetü 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R4 hidrogénatom, és n értéke 2-5. Az eljárás során valamely (III) általános képletü vegyület alkálifémszármazékát, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletü vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, e képletben X halogénatom és n értéke a fentiekkel egyezik. A reakciót közömbös oldószerben végezzük, majd kívánt esetben a kapott (II) általános képletü vegyületet sóvá alakítjuk. Az R3 által képviselt 1-4 szénatomos alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy nbutoxicsoport. A képletben n értéke előnyösen 3 vagy 4. A (IV) általános képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom. A reakciónál jól felhasználhatók a (IV) általános képletü vegyület savaddíciós sói, például kénsawal vagy hidrogénkloriddal alkotott sói, különösen a hidroklorid só. Az alkálifém-származék lítium-, nátrium- vagy káliumszármazék lehet. Különösen előnyös a nátrium-származék. A reakcióba be nem avatkozó oldószer lényegében közömbös- a reagensekkel és a termékekkel szemben. A (III) általános képletü vegyületek alkálifém-származékait in situ előállíthatjuk oly módon, hogy a (III) általános képletü vegyületet alkálifémamiddal (különösen nátriumamiddal, ahol az alkálifém nátrium) reagáltatjuk. Ebben az esetben 1 az oldószer előnyösen folyékony ammónia. Reagáltathatjuk alkálifémalkillal is (különösen butillítiummal, ahol az alkálifém litium), ebben az esetben a megfelelő oldószer valamely éter, például dietiléter vagy tetrahidrofurán. A (III) általános képletü vegyületek alkálifémszármazékait előnyösen in situ a (IV) általános képletü vegyületek jelenlétében állíthatjuk elő. Ebben az esetben az alkálifématnidot vagy az alkálifémalkilt hozzáadjuk a (III) és (IV) általános képletű vegyületek elegyéhez. A reakciót mérsékelt vagy alacsony hőmérséklettartományban végezzük. így például, ha a (III) általános képletü vegyület alkálifém-származékát alkálifémamidból in situ állítjuk elő folyékony ammóniában, akkor a reakciót a folyékony ammónia forráspontja alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. Abban az cselben, ha a (III) általános képletü vein, ület alkálifém-származékát alkálifémalkilból in sim nyerjük, akkor a reakciót szobahőmérséklet és 78 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. előnyösen közömbös légkörben. A (III) általános képletü vegyület nátriumszármazékát a (III) általános képletü vegyületböl és natriumamidból készítjük folyékony ammóniában. A terméket, azaz a (II) általános képletü vegyülelet. ismert analóg módszerekkel különíthetjük el és ismeri módon tisztítjuk. A (III) és (IV) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok. A találmány szerinti eljárást a következő példákon is bemutatjuk. /. példa 369 g 3-metoxi-2-metilpiridint hozzáadunk 351 g nátriumamid 3 liter folyékony ammóniával készített oldatához és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután 429 g l-amino-3-klór-propán-hidrokloridot adunk keverés közben körülbelül 7 perc alatt az oldathoz. A hozzáadás befejezése után a párolgás okozta ammóniaveszteséget pótoljuk. A reakcióelegyhez 5,5 óra múlva 120 g ammóniumkloridot adunk keverés közben a reakció megállítása érdekében. Ezután az ammóniát lepároljuk és a maradékot körülbelül 6 óra hosszat állni hagyjuk, majd két liter vizet adunk hozzá és az így kapott vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk, utána pedig szárítjuk (Na2S04). A diklórmetánt lepároljuk és a maradékot desztilláljuk, ily módon 322,4 g 4-(3-metoxi-2-piridil)butilamint kapunk. Fp. 0,05 Hgmm = 110-114 °C. 2. példa Amennyiben az 1, példa szerinti módszernél a 3-metoxi-2-metilpiridint 369 g 4-metoxi-2-metilpiridinnel helyettesítjük, akkor 4-(4-metoxi-2-piridil)butilamint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
