189236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újtípusú izoxazol-származékok előállítáásra
1 189 236 2 A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletü új izoxazol-származékok előállítására. Az I általános képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet, és X nitrilcsoportot, miméi lett Y karboxilcsoportot, —COOZ vagy — CONRR' csoportot jelenthet, ahol Z jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatomot, és R' fenil- vagy benzilcsoportot, vagy a nitrogén - atommal együtt R és R' egy morfolingyürűt jelent, vagy X és Y azonosan karboxil- vagy —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű, vagy X jelentése — COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű és Y — CONRR' képletű csoport, ahol R és R' a fenti jelentésű, vagy X és Y együtt egy 0=C—O—C=0 képletű anhidridcsoportot jelent. Az I általános képletü vegyületek elsősorban a széleshatásspektrumú antibiotikumként ismert Thienamycin gyártásközi termékeként használhatók, ha azokat katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő IX általános képletű vegyületekké alakítjuk. A IX általános képletben X és Y jelentése az I általános képletnél megadottal egyező jelentésű. " Az így előállított IX általános képletű vegyületből redukció, majd benzaldehides kondenzációt követő újabb redukció útján állíthatjuk elő a X képletü laktont, melyet a 32 400 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint lehet Thienamycinné továbbalakítani. Kísérleteink során azt találtuk, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, egyszerű eljárási lépésekkel eredeti, kettős gyűrű-transzformációs módszerrel lehet I, illetve IX általános képletü vegyületeket előállítani, majd azokból az X képletü vegyülethez eljutni. Az eljárás szerint először egy VII képletű acetecetészter-származékot savkötő jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal VII képletű izoxazolszármazékká, majd ezt hidrolízissel a VI képletű izoxazol-karbonsavvá alakítjuk. A kapott vegyületet ezután karboxilcsoportján aktiváljuk. Karboxilcsoport-aktivátorként pl. foszforhalogenidet, tionilkloridot vagy klór-hangyasavésztert alkalmazunk. Az így kapott V általános képletű vegyületet, ahol Q halogénatomot, vagy 1-5 szénatomos alkoxikarbonil-oxicsoportot jelent, magnézium, káliumterc-butilát vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében dialkil-malonáttal reagáltatjuk IV és/vagy IVa általános képletü vegyületté (Z = 1-6 szénatomos alkilcsoport). Az így kapott tautomer(eke)t ezután hidroxilamin-hidrokloriddal III és/vagy Illa általános képletü vegyületté, majd ez(eke)t ecetsavval kénsav, vagy más erős sav jelenlétében II és/vagy Ha általános képletű vegyületekké alakítjuk. A III, Illa, II, Ha általános képletekben Z 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. A II és 1 la általános képletű vegyületek a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, melyekből az Y helyén —COOH és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely erős bázissal, a többi I általános képletű vegyületet pedig ennek lovábbreagáltatásával alakítjuk ki. Az előállított V, IV, IVa, III, Illa, II Ha és I általános képletü vegyületek valamennyien újak. Az alkalmazott reakciókörülmények között a lehetséges tautomer-párok IV, III és II általános képletnek megfelelő tautomer alakban vannak jelen. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű izoxazol-származékok előállítására- ebben a képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet és X jelenthet nitrilcsoportot, mimellett Y karboxilcsoport, —COOZ vagy —CONRR' csoport, ahol Z 1-6 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatom, és R' fenil- vagy benzilcsoport, vagy R és R' a nitrogénatommal együtt morfolingyürűt alkot, vagy X és Y azonosan karboxil- vagy —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű, vagy X jelentése —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű és Y —CONRR' képletű csoport, ahol R és R' a fenti jelentésű, vagy X és Y együtt egy 0=C=0=C=0 savanhidrid-csoportot je! I lent - oly módon, hogy egy II és/vagy Ila képletű vegyületet valamely erős bázissal reagáltatunk és a kapott, Y helyén karboxil- és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű terméket a) kinyerjük, vagy b) kívánt esetben előnyösen sav jelenlétében elhidrolizáljuk és a kapott Y és X helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük, majd kívánt esetben i) az a) eljárással előállított terméket savhalogeniddé alakítjuk és a kapott savhalogenidet egy — NRR' csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' jelentése a már megadott -» továbbreagáltatjuk és az X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —CONRR' csoportot tartalmazó 1 általános képletü vegyületet kinyerjük, vagy ii) az a) eljárással előállított terméket egy (1-6 szénatomos) alkil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk, majd a kapott intermediert hevítjük és a kapott X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletü vegyületet - ahol Z jelentése a fenti - kinyerjük, vagy iii) az a) vagy b) eljárással előállított terméket egy 1-6 szénatomos alkanollal katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott X és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben egy így előállított terméket egy —NRR'csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' a már megadott jelentésű - továbbreagáltatunk, és a kapott, Y helyén —CONRR' csoportot és X helyén —COOZ-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy iv) a b) eljárással előállított terméket valamely vízelvonószerrel reagáltatjuk és a kapott oly I általános képletü terméket, melyben X és Y együtt savanhidridcsoportot alkot, kinyerjük. A találmány szerinti a) eljárás értelmében a II és/vagy lia képletű vegyületet erős bázissal reagáltatjuk, és Y helyén karboxil-, X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk. Erős bázisként alkálifém-hidroxidot, alkálifém-alkoholátot, vagy diazabiciklo[5.4.0]undec-5- ént (DBU), vagy hasonlókat alkalmazunk. A találmány szerinti b) eljárás értelmében az a) eljárás termékét elhidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen sav jelenlétében végezzük, de lúgos hidrolí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
