189234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-(acil-amido)-metil-benzil-halogenidek előállítására
1 189 234 2 A találmány tárgya új eljárás a (I) általános képlett! o-[(acil-amino)-metil]-benzil-halogenidek előállítására. Ebben a képletben X halogénatomot és R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcso portot jelent. A (I) általános képletnek megfelelő típusú vegyü leteket és ezek előállítását korábban már többer leírták [V Braun és Reich: Annalen, 445, 240 (1925), valamint J. Haginiwa és munkatársai;' J Pharm. Soc. Japan 79 (12), 1578-1581 (1959)]. Eszerint például az o-(amino-metil)-benzil-etiléter tömény, vizes hidrogén-halogeniddel csak nyomás alatt és magas hőmérsékleten reagáltatható az étercsoport klór- vagy brómatomra való kicserélése céljából. Az eljárás során azonban nem sikerült tiszta termékeket elkülöníteni. Alkoholos oldatban, hidrogén-klorid gázzal reagáltatva vált csupán lehetővé az előállítani kívánt klórvegyületnek hidrokloridként való elkülönítése. A (nyilvánvalóan a gyűrüzárásra való hajlam miatt) nagyon érzékeny klórozott bázis felszabadítása után az [A] reakcióvázlat szerint kapcsolták a vegyülethez az acilcsoportot benzoilcsoport alakjában. A 4 311 858. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az N-(alkoxi-metil)-acilamidok (A) szobahőmérsékleten, 37 t%-os sósavval végrehajtott átalakítását Írják le, és a megfelelő N-(klór-metil)-acil-amidokat (B) különítik el ([B]) reakcióvázlat). Nyomatékosan utalnak rá (2. oldal, 38-43, 57-61 sorok), hogy az (A) vegyületek hidrolízissel szembeni érzékenysége közismert, és ennélfogva alacsony hőmérsékleten kell dolgozni. Az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kitanításának tárgya tehát nem az éter elbonthatóságának felismerése, hanem a (B) vegyületnek a reakciókörülmények között előre nem látható stabilitása. Találmányunk célkitűzése az volt, hogy valamely speciális alkil-benzil-éter elbomlását úgy hajtsuk végre, hogy ugyanakkor az egyidejűleg jelenlévő amidszerkezet változatlan maradjon. A benziléterek elbontása a 2 100 822. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint csak 100 °C felett és tömény sósavval sikerül. Ilyen körülmények között azonban az amidok bomlanak (Houben-Weyl 11/1, 927. oldal). Ezért meglepő volt, hogy a találmány szerint a benzil-étert vizes sósavval el tudtuk bontani anélkül, hogy az amid hidrolizálódott volna. Megállapítottuk, hogy az éter vizes hidrogénhalogeniddel való elbontása alacsony hőmérsékleten végrehajtható, ha először az acilezési reakciót, vagyis az o-(amino-metil)-benzil-alkil-éter acilezését hajtjuk végre, és az eredményképpen kapott acil-vegyületet reagáltatjuk a vizes hidrogén-halogeniddel ([C] reakcióvázlat). A találmány tárgya tehát (I) általános képletű vegyület előállítása oly módon, hogy (II) általános képletű o-(amino-metil)-benzil-alkil-étert - ebben a képletben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - a megfelelő (III) általános képletű [(acil-amino)metil]-benzil-éterré alakítjuk át, majd ezt vizes hidrogén-halogeniddel reagáltatva állítjuk elő a kívánt (I) általános képletű halogén-vegyületeket. R1 helyettesítőként gazdaságosság szempontjából az 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a fenilcsoport értékes, mivel ez a csoport a további feldolgozás során újra lehasad. Az (I) általános képletű vegyületek a növényvédő szerek és gyógyszerek értékes közbülső termékei. Felhasználhatók például o-(amino-metil)-fenilecetsav előállítására. Maga az o-(amino-metil)fenil-ecetsav a ceforanid elnevezésű félszintetikus antibiotikum egyik építőeleme (lásd a [D] reakcióvázlatot). A (II) általános képletű o-(amino-metil)-benzilalkil-étert ismert módon reagáltathatjuk karbonsav-kloriddal vagy -anhidriddel oldószer jelenlétében vagy anélkül. R2 étercsoportként gyakorlati okok miatt előnyös a metilcsoport; minden egyéb hozzáférhető vegyület valamely más étercsoporttal azonban éppen úgy használható. Oldószerként toluolt, xilolt vagy egy klórozott szénhidrogént, például metilén-kloridot használhatunk. A karbonsav-halogenides reakciót például trietil-amin vagy nátrium-karbonát hozzáadásával tökéletesíthetjük; a megfelelő hőmérséklet 0 és 200 °C között van. Az acilezőszert körülbelül 50 °C-on, hűtés közben adhatjuk az aminhoz vagy megfordítva. Víz hozzáadása és a vizes fázis leválasztása után az acilvegyületet közvetlenül halogénezhetjük vagy az oldószer eltávolítása után előbb kristályosítjuk. A halogénvegyület előállítására vizes hidrogénhalogenidet, például hidrogén-kloridot, hidrogénbromidot, adott esetben hidrogén-jodidot is használhatunk. Különösen egyszerűnek bizonyult a benzil-éter vizes sósavval való reagáltatása. A hidrogén-klorid tartalom például 5 és 40 s% között változhat; előnyösen a kereskedelemben kapható, például 36%-os sósav feleslegével dolgozunk, szakaszos vagy folyamatos üzemmódban, előnyösen egy további oldószer, például metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, 1,2-diklór-propán, vagy toluol vagy klór-benzol jelenlétében. Az oldószernek a hidrogén-kloridot elegendő mértékben oldania kell. A reakció végrehajtása azonban oldószer nélkül is sikerül. A reakció lejátszódása tág hőmérséklethatárok között megfigyelhető, de 100 "C feletti hőmérsékleten a hosszabb tartózkodási idő elkerülendő. Előnyös a 80 °C-ig, különösen a 60 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartomány. A két egymást követő reakciót előnyösen ugyanabban az oldószerben hajtjuk végre, a közbülső termék elkülönítése nélkül. Az eljárás egyszerűsítésének ez a lehetősége a találmány szerinti eljárás lényeges előnye az ismert módszerekhez képest. A találmány szerinti körülmények között előállított (I) általános képletű klór-vegyületek nagyon tiszták; közömbösítés és a vizes fázis elválasztása után a használt oldószerekből nehézség nélkül kristályosodnak ki. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, a korlátozás szándéka nélkül. 5 IQ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 2
