189227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus oxim-éterek előállítására
1 189 227 2 Találmányunk bázikus oxím-éterek új és javított előállítási eljárására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű bázikus oxim-éterek (mely képletben R jelentése adott esetben egy-három halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporllal helyettesített fenilcsoport; R1 és R2 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt vegyértékvonalat képeznek; A jelentése 1-4 szénatomszámú alkiléncsoport; R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy R ’ és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú, adott esetben egy további oxigén- vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó és adott esetben 1-4 szénatomszámú alkil-, fenil- vagy fenil-( 1 —4 szénatomszámú alkilj-csoporttal helyettesített heterociklikus gyűrűt képeznek és n jelentése 3,4,5,6 vagy 7) és savaddíciós sóik előállítására. Az. (1) általános képletű vegyületek antidepreszsz.áns, antiparkinson és helyi érzéstelenítő hatásuk révén a gyógyászatban felhasználható ismert vegyületek (169 298 Isz. magyar szabadalmi leírás). Az idézett szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületek - többek között - a (II) és (III) általános képletű vegyületek (mely képletekben Hal jelentése halogénatom és R, R1, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott) inert oldószerben bázikus kondenzálószer jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatók elő. A szabadalmi leírás példáiban inert'oldószerként kizárólag szerves oldószereket (toluolt, etanolt, benzolt vagy xilolt) alkalmaznak, míg bázikus kondenzálószerként nátriumhidrid, nátrium-amid és fémnátrium kerül felhasználásra. A leíró rész szerint - kísérleti alátámasztás nélkül - alkálifém-hidroxidok is felhasználhatók bázikus kondenzálószerként; ez esetben az oldószer szerepét víz tölti be. A fent említett szabadalmi leírásban ismertetett eljárás - különösen ipari körülmények között nagyobb méretekben történő megvalósítás esetén - az alábbi hátrányokat mutatja; A (III) általános képletű halogén-alkil-aminok csak bázis formájában alkalmazhatók és a (III) általános képletű bázisok dimerizációra, illetve polimerizációra rendkívül hajlamos instabil anyagok; a reakció során a készülékek fajlagos kihasználási foka kedvezőtlen; a reakcióidő hosszú (12-16 óra); a reakcióközegként felhasznált szerves oldószerek tűz- és robbanásveszélyesek; a reakcióhőmérséklet viszonylag magas (130 °C); a végtermék izolálása bonyolult módszerekkel történik (nátrium-hidrid, illetve nátrium-amid megbontása, savas és lúgos extrakciók, illetve átcsapások stb.); a tisztítás bonyolult és speciális berendezést igénylő finomvákuum-desztillációs eljárással történik; a reakcióban képződő hidrogéngáz robbanásveszélyes, illetve a fejlődő ammónia a környezetet szennyezi; egyes esetekben a reakció során izomerizáció lép fel. Az. utóbbi hátrányt mutatja, hogy - többek kö zött - a 2-(E)-p-klór-fenil-metílén-l-[(E)-3'-diizopropil-amino-propoxi-imino)]-ciklohexánnak a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban foglaltak szerint történő előállítása során a várt termék mellett jelentős mennyiségű ismeretlen szerkezetű anyag is keletkezik, amelynek fizikai-kémiai paraméterei lényegesen különböznek az előállítani kívánt vegyület hasonló adataitól. A két vegyület ultraibolya színképét vizsgálva azt találtuk, hogy a kívánt vegyület XmaI értéke: 280 nm, (e = 17456,15) ■áz ismeretlen anyag kmax értéke: 243 nm, (s= 1245). E nagyfokú különbség azt bizonyítja, hogy az átalakulás során nem-kívánt mellékreakció (izomerizáció) játszódott le. A 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírás gyógyászati lag hatásos új vegyületek előállítására vonatkozik és szabadalmas célja az új vegyületek kémiai azonosítására és farmakológiai hatásának vizsgálatára megfelelő mennyiségű anyag előállítása volt. A jelen találmány célja a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módszerből a fenti hátrányokat kiküszöbölő módon üzemi méretekben is gazdaságosan megvalósítható, a környezetvédelem, energiatakarékosság és gazdaságosság követelményeit kielégítő eljárás kifejlesztése. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletü bázikus oxim-éterek (mely képletben R jelentése adott esetben egy-három halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; R1 és R2 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt vegyértékvonalat képeznek; A jelentése 1-4 szénatomszámú alkiléncsoport; R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú, adott esetben egy további oxigénvagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó és adott esetben 1-4 szénatomszámú alkil-, fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomszámú alkil)-csoporttal helyettesített heterociklikus gyűrűt képeznek és n jelentése 3,4,5,6 vagy 7) és savaddíciós sóik előállítására valamely (II) általános képletű oxim (mely képletben R, R1, R2 ésn jelentése a fent megadott) és (III) altalános képletű halogén-vegyület (mely képletben Hal jelentése halogénatom és A, R3 és R4 jelentése a fent megadott) reakciója útján, oly módon, hogy s (II) általános képletű oxim (mely képletben R, R1, R2 és n jelentése a fent megadott) és a (III) általános képletű halogén-vegyület (mely képletben Hal, A, R3 és R4 jelentése a fent megadott) vagy sivaddiciós sója reakcióját víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében, valamely alkálifémhidroxid jelenlétében végezzük el, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. Kísérleteink során azt találtuk, hogy amennyiben a (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület vagy sója reakcióját alkálifém-hidroxid jelenlétében vizes közegben végezzük el csupán közepes kitermeléssel kapjuk a kívánt (I) ál alános képletű vegyületet. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a (II) általános képletű oxim és a (Ili) általános képletű halogénalkil-amin vagy savaddíciós sója reakcióját víz és 5 10 115 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
