189224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-diamino-alkán származékok előállitására.
1 2 189 224 patkányokon végzett preventív aconitin arithimia tesztet alkalmaztunk: 200-250 g súlyú, vegyesnemű, Wistar törzsű patkányokat i.p. 1,25 g/kg uretánnal narkotizáltuk és EKG-jukat II. standard végtagi elvezetésben Heilige készüléken regisztráltuk. Aritmiát 30 ug/kg aconitin-nitrát i.v. infúziójával váltottunk ki, majd az EKG-kép alakulását 30 percen keresztül folyamatosan figyeltük. A vizsgálati anyagokat minden esetben az aconitininfúzió megkezdése előtt kettő perccel adagoltuk az állatoknak i.v., egereken mért i.v. LD^,,, mg/kg dózisokban. Pozitív eseteknek tekintettük azokat, amelyeknél az aconitin-infúziót követő 30 percen belül az aritmia egyetlen fázisa sem jelentkezett. A kísérletekben a 0,9%-os nátrium-klorid oldattal i.v. (0,1 ml/100 g) előkezelt kontroll állatoknál (n = 20) az aconitin-nitrát aritmogén hatása 2,88 ±0,32 perc elteltével jelentkezett. Az ED125 és ED150 értékeket Zetler és Strubelt szerint számítottunk (Arzneim-Forsch.) Drug Res. 1980. 30, 1947. Az akut intravénás (i.v.) toxicitási értékeket Litchfield és Wilcoxon módszerével, vegyesnemű, fehér egereken határoztuk meg (J. of Pharmacol. 1949. 96, 99.) A termékek farmakológiai hatékonyságát a II. táblázat tartalmazza, amelyben feltüntettük a pozitív esetek százalékát, valamint az aritmia megjelenésének átlagos idejét, azoknak az állatoknak az esetében, amelyeknél a kiváltott aritmia 30 percen belül jelentkezett. Feltüntettük továbbá az ED és toxitási adatokat. A találmány szerinti vegyületek kitűnő antiaritmiás hatásúak. Ugyanakkor in vitro izolált pitvarkészítményeken vizsgálva a vegyületek negatív inotróp és negatív kronotróp aktivitásai nem érik el a kinidin szívfrekvenciát, illetve kontrakciós erőt csökkentő hatását. További előnyük, hogy a legnagyobb alkalmazott antiaritmogén dózisokban sem váltanak ki kamrai aritmiát, nem idéznek elő kóros bradikardiát és nem befolyásolják, vagy csak kis mértékben a kísérleti állatok vérnyomását. /. példa 3,03 g (0,01 mól) 2-allil-4-metil-fenoxi-ecetsav- N-hidroxi-szukcinimid-észtert (III/7) és 2,1 lg (0,01 mól) N-(2-amino-etil)-2,2,5,5-tetrametil-3- pirrolin-3-karboxamidot 50 ml etilalkoholos oldatban szobahőfokon kevertetünk. Négy óra múlva az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 15 ml vízben feloldjuk, az oldatot nátriumkloriddal telítjük és 3 x 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot Na2S04-on szárítjuk, majd szűrés után bepároljuk. A maradék olajat sósavval telített etil-alkohollal pH = 4 értékre savanyítjuk, vagy az olaj acetonos oldatába sósav gázt vezetünk pH 4-ig. A termék sójának kiválását esetenként éter hozzáadásával segítjük élő. Az N-(2-allil-4-metil-fenoxi-acetil)-N'-2,2,5,5- -tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil(-1,2-etiléndiamint kiszűrjük, etilalkohol-éter elegyéből átkristályosítjuk. i .* Kitermelés: 2,6 g (60%) A termék összegképletét, molekulasúlyát elemanalízisét, 'H-NMR adatait az I. táblázat tartalmazza (10.). 5 2. példa 4,5 g (0,02 mól) N-(3-amino-propil)-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karboxamid (IV/4) 100 ml 0 benzollal készült oldatához 2,9 g (0,02 mól) 2-tiofénkarbonsav-klorid 20 ml benzollal készült oldatát csepegtetjük, szobahőmérsékleten, állandó kevertetés közben, öt óra múlva az N-(2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil)-N'-(2-tiofén-karbo- 5 nil)-l,3-propiléndiamin sósavas sóját kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Kevés etilalkoholból éterrel hígítva átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,85 g (76%) A tennék összegképletét, molekulasúlyát, elemanalízisét és 1 H-NMR adatait az I. táblázat tartalmazza. (15. sz.) 3. példa 25 90,14 g (0,4 mól) N-(3-amino-propil)-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karboxamídot (IV/4) 300 ml kloroformban feloldunk és nagy aktivitású Pd/szén katalizátoron a hidrogén felvétel megszűnéséig, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó sűrű, viszkózus olajat további reakciókra közvetlenül felhasználjuk. A termelés kvantitatív. A tennék összegképletét, molekulasúlyát, elem- 35 analízisét és ‘H-NMR adatait a IV. táblázat tartalmazza. (IV/7) 4. példa 40 Az 1. példa szerinti reagensek ekvivalens menynyiségeit kloroformban 3 órán át főzzük. Az oldatot lehűtjük, telített nátriumkloridoldattal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a 45 maradékot hidrogén kloriddal telített etanollal pH = 3-ig savanyítjuk. Vizes etilacetátból kristályosítjuk. Az 1. példa szerinti terméket kapjuk. A termelés 70%-os. A termék részletesebb adatait az I. ^ táblázat tartalmazza (10 sz. vegyület). 5. példa 2,35 g 2-metoxi-4-allil-fenoxi-ecetsav pentaklór- 55 fenol-észterét (III táblázat 16. sz. vegyület) és 2,25 g N-(3-amino-propil)-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3- karboxamidot 50 ml kloroformban forralunk 3 órán át. Az oldatot lehűtjük, és az előző példa szerint feldolgozzuk. 43%-os termeléssel kapjuk az 60 N-(2-metoxi-4-allil-fenoxi-acetil)-N'-(2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil)-1,3-propilén-diamint. 65 3
