189224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-diamino-alkán származékok előállitására.
? 2 189 224 Találmányunk az I általános képletű új diacilaminokra, azokat tartalmazó gyógyszerekre valamint a fentiek előállítására vonatkozik. Az általános képletekben a változó jelentésű szubsztituensek értelmezése a leírásban a következő: j A jelentése kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilén-csoport A1 jelentése vegyértékvonal, vagy - kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilén-, vagy tioalkilén-, vagy oxi-alkiléncsoport, B és B' jelentése egyes vagy kettős kötés, R2 piridilcsoport, tienilcsoport, egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, metilén-dioxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport Q jelentése halogénatom vagy aktív észter-gyök. A fenti termékek a gyógyászatban alkalmazhatók szívgyógyszerként, elsősorban antiarrythmiás hatásuk folytán. Hatásuk az ismert szerekhez (pl. kinidin prokainamin) hasonló, sőt bizonyos származékok a hatást jelentősen felülmúlják. Toxicitásuk emellett a terápiás dózisnak kevesebb mint egy tizede. Tudomásunk szerint a találmányunk szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ilyen célra még nem alkalmaztak, bár a legutóbbi időben is számos új molekulát ajánlottak antiarrythmiás hatású gyógyszerként [például J. Med Chem 20. 270 (1977), J. Med Chem 20 421(1977), J. Med Chem 20 527 (1977)]. Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű új diacilaminok és sóik előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű acilamint az —CO—A1—R2 csoport bevitelére alkalmas reaktív karbonsav származékkal reagáltatunk, a kapott terméket adott esetben redukáljuk, és/vagy, kívánt esetben szerves vagy szervetlen sav maradékkal sót képezünk. A szabadalmi leírásban említett alkilcsoportok minden esetben jelenthetnek elágazó vagy telítetlen alkilcsoportokat is. A találmányunk szerint kiindulási anyagként használt II általános képletű acilamin pirrolinvagy pirrolidingyűrűt tartalmazhat. E szerint a találmányunk szerinti acilezéssel kapott termék is tartalmazhat pirrolin- vagy pirrolidingyűrűt. Amennyiben a végcél a pirrolidin származék előállítása, úgy kiindulhatunk a pirrolidin tartalmú II általános képletű pirrolidinszármazékból vagy a találmányunk szerinti acilezett diacilaminban telítjük a pirrolingyűrű kettős kötését. Acilezésre reaktív karbonsavszármazékként előnyösen alkalmazhatjuk a karbonsav-halogenideket vagyis a kloridokat, bromidokat. Az acilezés elvégzésére azonban más aktív karbonsavszármazékot is alkalmazhatunk, például a savakat, és valamely aktív észtert. így előnyösen alkalmazhatunk —A1—R2 csoportot tartalmazó klórhangyasav etilésztert, pentahalogén-fenilésztert, vagy karbonsavszukcinimidésztert, vagy hasonlókat. Ha karbonsav halogenideket alkalmazunk acilezésre, a reakciót előnyösen vízmentes aprotikus 2 ' oldószer jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk tetrahidrofuránt, étert, benzolt, toluolt stb. Ha acilezésre aktív észtereket alkalmazunk, úgy oldószerként célszerűen alkoholt 5 pl. etanolt vagy tetrahidro-furánt alkalmazunk. Az acilezést szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján játszatjuk le. A reakcióelegy feldolgozása célszerűen úgy történik, hogy a reakció elegyet megtisztítjuk a képző- 10 dött melléktermékektől (sósav, aktív alkohol) ; Erre a célra előnyösen gyenge lúgos kirázást alkalmazhatunk, megfelelő oldószerrel. A szerves fázis elkülönítése után adott esetben az oldószer bepárlása után kapjuk a terméket. Találmányunk tárgyát képezi az I általános képletű új diacil-aminok sóinak előállítása. Ezek a sók is újak és terápiás hatásuk adott esetben a bázisokénál előnyösebb. A sókat úgy állítjuk elő, hogy az 20 I általános képletű diacil-aminokat valamely szervetlen vagy szerves .savval vagy ilyen sav ionjával reagáltatjuk. Erre a célra alkalmazhatunk sósavat, kénsavat, ecetsavat, fumársavat, p-toluol-szulfonsavat, vagy más egy vagy két bázisú szerves savat. Eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyből a bázist 25 nem izoláljuk, hanem valamely sót nyerünk ki, amelyet átkristályosítással tisztítunk. Adott esetben a termékben lévő pirrolingyűrű kettős kötését telíthetjük, pirrolidingyűrűt tartalmazó végtermék előállítására. A redukciót célsze- 30 rűen katalikus hidrogénezéssel végezzük el, katalizátorjelenlétében. Katalizátorként alkalmazhatjuk az e célra használatos hidrogénező katalizátorokat, palládiumot, platinát, Raney nikkelt stb.. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy palládium/csontszén 35 (5-10%-os) katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson végezzük el a hidrogénezést, alkoholos oldatban. A hidrogénezést mindaddig folytatjuk, amíg a reakcióelegy hidrogént vesz fel. Az oldószer lepárlása után ez a termék 40 soképzésre további tisztítás nélkül alkalmas. Az I általános képletű vegyületek, vagy sói önmagukban vagy egyéb gyógyászatiig hatásos szerekkel együtt alkalmazhatók a gyógyászatban. A gyógyszerkészitmények előállításához a szokásos 45 adalék anyagokat alkalmazzuk tabletta, drazsé, kapszula emulzió, szuszpenzió stb. előállítására a termék parenterális orális, vagy enterális felhasználásához. A találmányunk szerinti termékeket és eljáráso- 50 kát az alábbi példákban ismertetjük. Részletesen néhány konkrét terméken mutatjuk be az eljárást, majd táblázatokban csatoljuk az új termékek jellemzőinek összeállítását. Hasonlóképpen táblázatos összeállítást csatolunk a biológiai hatásokról. 55 A kiindulási anyagok közül a II általános képletü vegyületek és az acilezésre használt aktív észterek újak. A II általános képletű vegyületek előállítását 178/83 alapszámú szabadalmi bejelentésünkben ismertettük. 60 Az aktív észterek előállítása ismert módon történik. Az észterek jellemző adatait a III. sz. táblázatban közöljük. A 6. és 7. példa az észterek előállítását ismerteti. A farmakoiógíai vizsgálatokat az alábbi eljárás- 65 sál végeztük el: Az antiaritmiás hatás vizsgálatára
