189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 (Z)-4-[3-pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]-benzoesavat kaptunk színtelen tűkristályok alakjában, op. 245-250 °C (bomlik) (a hidroklorid 260 °C felett olvad, lassú bomlás közben). 17. példa 4-[3-Pirrolidino-l-( 4-tolil) -prop-1-enil]-fahéjsav 6.9 g 4-bróm-4'-metil-benzofenon [Slootmaekers, Roosen és Verhulst, Bulk Soc. Chim. Belges, 71, 446 (1962)], 2,65g etil-akrilát, 100 mg palládium(II)acetát, 225 mg trifenil-foszfin, 2,65 g trietil-amin és 20 ml acetonitril elegyét rozsdamentes acél autoklávban hevítettük nitrogén alatt 5 órán át 155 °C-on. Lehűtés után vizet adtunk hozzá, és a kivált szilárd anyagot metanolból átkristályosítottuk. 2,5 g 4-(4-toluoil)-fahéjsav-etilésztert kaptunk színtelen, lemezes kristályok alakjában, op. 105,5-106,5 °C. További 2,45 g mennyiséget kaptunk ugyanebből az anyagból, amikor az anyalúgot bepároltuk, a maradékot diklórmetánban oldottuk és szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk. 5.9 g fenti ketont 8,8 g trifenil-(2-pirrolidinoetil)-foszfónium-bromidból a 14. példában ismertetett módon előállított foszforánnal reagáltattunk a 14. példában megadott körülmények között. 4,3 g 4-[3-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-l-enil]-fahéjsavetilésztert kaptunk, amely az E- és a Z-izomer nyers keveréke volt. A fenti nyers észterkeverék 43 ml etanollal és 20 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatát 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot 20 ml 2 n sósav-oldattal semlegesítettük, szárazra pároltuk, és a maradékot etanollal forraltuk. Az oldhatatlan nátriumkloridot szűrtük, a szűrletet lehűtöttük. 1,1 g kristályos anyag vált ki, amely (E)-4-[(E)-3-pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]-fahéjsav volt. Metanolból színtelen, prizma alakú kristályok képződtek, op. 225-230 °C (bomlik), a hidroklorid 250 °C körül olvad bomlás közben. Az etanolos anyalúgot bepároltuk, a maradékot szilíciumdioxid oszlopon kromatografáltuk kloroform és metanol 1 : 1 arányú elegyével 1,1 g tiszta (E)-4-[(Z)-3-pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]-fahéjsavat kaptunk, amely metanolból színtelen, prizmaszerű tűkristályok alakjában vált ki, op. 210-220 °C (bomlik). A hidroklorid 230-235 °C-on olvad bomlás közben. 18. példa 3-[3-Pirrolidino-l-( 4-metoxi-fenil) -prop-l-enil]fahéjsav 14,6 g 3-Bróm-4'-metoxi-benzofenont [Allen, Schumann, Day és Van Campen, J. Amer. Chem. Soc., 80, 591 (1958)] a 17. példában leírt reakciókörülmények között reagáltattunk 5,3 g etil-akriláttal. 5,6 g 3-(4-metoxi-benzoil)-fahéjsav-etil-észtert kaptunk, op. 71-71,5 °C. 3,1 g fenti ketont a 14. példában ismertetett körülmények között reagáltattunk 4,4 g trifenil-(2-pirrolidino-etil)-foszfónium-bromidbói előállított foszforánnal, és ilyen módon 4,3 g 3-[3-pirrolidino- 1 -(4-metoxi-fenil)-prop-1 -enil]-fahéjsav-etilésztert kaptunk az E- és Z-izornerek nyers keveréke alakjában. A kapott nyers észterkeveréket vizes etanolos nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáltuk a 14. példában tárgyalt módon, és a megfelelő karbonsavak keverékét kaptuk. Az egyes karbonsavakat etanolból vagy metanol és éter elegyéből végzett ismételt kristályosításokkal választottuk el. Az (E)-3-[(Z)-3-pi rrolidino-1 -(4-metoxi-fenil)prop-l-enil]-fahéjsavat színtelen, prizma alakú kristályok alakjában kaptuk, op. 215-220 °C (bomlik). Az (E)-3-[(E)-3-pi rrolidino- l-(4-metoxi-fenil)prop-l-enil]-fahéjsav színtelen tűkristályok alakjában vált ki, op. 220-225 °C (bomlik). 19. példa 3-[ 3-Pirrolidino-l-( 4-klór-fenil) -prop-1-enil]fahéjsav 5,9 g 3-bróm-4'-klór-benzofen‘ont [op. 118-119 °C; a vegyületet 3-bróm-benzoil-kloridból és feleslegben vett klór-benzolból állítottuk elő alumíniumklorid jelenlétében, Smith módszerével: J. Amer. Chem. Soc., 43, 1921 (1921)] és 2,1 g etilakrilátot a 17. példában leírt körülmények között reagáltattunk. 4,1 g 3-(4-klór-benzoil)-fahéjsavetilésztert kaptunk, op. 98-99,5 °C. 2,1 g fenti ketont trifenil-(2-pirrolidino-etil)foszfónium-bromidból (2,9 g) előállított foszforánnal reagáltattunk a 14, példa szerinti módon. 1,6 g 3-[3-pirrolidino-1 -(4-kl ór-fenil)-prop-1 -enil]-fahéjsav-etilésztert kaptunk az E- és Z-izomerek keveréke alakjában. A kapott észterkeveréket vizes etanolos nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáltuk a 14. példában leírtak szerint. A kapott 1.5 g karbonsavkeveréket szilíciumdioxid oszlopon választottuk szét kloroform és metanol 1 : 1 arányú keverékével. Ilyen módon (E)-3-[(Z)-3-pirrolidino-1 -(4-klór-fenil)-prop-1 - enil]-fahéjsavat, op. 178-181 °C, és (E)-3-[(E)-3- pirrolidino-1 -(4-klór-fenil)-prop-1 -enil]-fahéjsavat, op. 193-195 °C, kaptunk. 20. példa 3-[3-Dimetil-amino-l-( 4-tolil) -prop-1-enil]-fahéjsav 3-Bróm-4'-metil-benzofenont [Ipatieff és Friedman, J. Amer. Chem. Soc., 61, 684 (1939)] 3-(4-toluoil)-fahéjsav-etilészterré, majd 3-[3-(dimetilamino)-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]-fahéjsav-etilészter E- és Z-izomerjeinek keverékévé alakítottunk a 17. példában leírt módszer alkalmazásával. [A 3-(4-toluoil)-fahéjsav-etilészter olvadáspontja 86-87 °C.] A kapott észterkeveiéket hidrolizáltuk, és a karbonsavakat kristályosítással szétválasztottuk. Ilyen módon (E)-3-[(E)-3-(dimetil-amino)-1 -(4-tolil)prop-l-enil]-fahéjsavat, op. 200-205 °C, és (E)-3- [(Z)-3-(dimetil-amino)-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]fahéjsavat, op. 200-205 °C, kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
