189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 21. példa 3-[ 3-(3-Pirrolidmo-l-)4-tolil( -prop- 1-eniI) -fenil] - propionsav 90.ml etil-acetátban oldott 3,0 g 3-(4-toluoil)fahéjsav-etilésztert (amelyet a 20. példa szerint állítottunk elő) addig rázattunk hidrogénnel Raney nikkel katalizátor jelenlétében, amíg az 1 mólekvivalens mennyiségnél valamivel több hidrogént fel nem vett. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet bepároltuk, a maradékot 200 ml diklórmetánban oldottuk, 14 g báriummanganátot adtunk hozzá, és az elegyet 2 órán át kevertük 50 °C- on. A szűrt oldat bepárlásával sárga olaj alakjában maradt vissza a tiszta 3-[3-(4-toluil)-fenil]-propionsav-etilészter. (Ennek egy részét híg vizes alkoholos nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáltuk, és ekkor a megfelelő karbonsavat kaptuk, op. 137-138,5 °C.) A 17. példában ismertetett módon a fenti ketoésztert a 3-[3-(3-pirrolidino-l-)4-tolil(-prop-l-enil)fenilj-propionsav-etilészter izomerek keverékén keresztül alakítottuk az alábbi vegyületekké; (E)-3-[3-(3-pirrolidino-1 -)4-tolil(-prop-1 -enil-)fenilj-propionsav, op. 138-140 °C és (Z)-3-[3-(3-pirroiidino-l-)4-tolil(-prop-l-enil)fenilj-propionsav, amelyet nem különítettünk el tiszta alakban. 22. példa ( E)-3-[6-{ 3-Pirrolidino-l-)4-tolil( -prop-lE- enil ) -2-piridilj-akrilsav 5,9 g vinil-bromidból és 1,5 g magnézium forgácsból 50 ml tetrahidrofuránban, nitrogén alatt vinil-magnézium-bromid-oldatot készítettünk. Ehhez a jéggel hűtött oldathoz keverés közben 3,74 g vízmentes cinkkloridot adtunk, és az oldatot 2 órán át kevertük nitrogén alatt szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten. A kapott oldatot dekantáltuk az oldhatatlan szervetlen anyagokról, és részletekben hozzáadtuk 7,38 g ketoészter 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 44 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Ekkorra a reakció már majdnem teljesen lejátszódott. Hűtés közben 50 ml 2 n vizes sósav-oldatot adtunk részletekben hozzá, az elegyet 450 ml vízbe öntöttük, a terméket 600 ml éterrel extraháltuk, az extraktumot 3 x 250 ml vízzel és 100 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, majd szárítottuk. Az oldat szűrése és az oldószer vákuumban történő lepárlása után 8,7 g (E)-3-[6-( l-)-4-tolil(- 1-hidroxíprop-2-enil)-2-piridil]-akrilsav-etilésztert kaptunk halványbarna olaj alakjában, amely kevés visszamaradt tetrahidrofuránt is tartalmazott. 8,0 g fenti karbonil 30 ml trietil-aminnal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,80 g 4- N,N-dimetil-amino-piridint, majd 8 ml ecetsavanhidridet, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. További 4 ml ecetsavanhidridet adtunk hozzá, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. Ekkor a reakció lényegében teljesen lejátszódott. Jeges hűtés közben 30 ml etanolt adtunk hozzá, és az elegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd vákuumban betöményítettük, és a maradékot 250 ml éterben oldottuk. Az éteres oldatot 50 ml vízzel, 2 x 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 40 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, majd szárítottuk. Szűrés és az oldószer vákuumban történő lepárlása után 8,4 g sötétvörös ragacsos anyag maradt vissza. Ezt a nyers terméket száraz oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk 250 g szilíciumdioxid alkalmazásával. Az eluálást hexán és éter 3 : 2 arányú elegyével végeztük. A megfelelő frakciókat egyesítettük és vákuumban betöményítettük, a visszamaradt terméket hexánnal trituráltuk. Hűtésre (E)-3-[6-( 1 -)-4-tolil( 1 -acetoxi-prop-2-eni l)-2-piridil]akrilsav-etilésztert kaptunk halvány krémszínű, szilárd anyag alakjában, op. 99 °C. Egy mintát hexánból átkristályosítottunk, fehér kristályokat kaptunk, op. 100 °C. Termelés: 2,86 g (31%). 1,825 g fenti acetátot 15 ml acetonitrilben oldottunk, és 60 mg tetrakis-trifenil-foszfin-palládiumot, majd 25 mg trifenil-foszfint, végül 0.50 ml pirrolidínt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 60-65 °C-on kevertük 2 órán át nitrogén alatt. Lehűtés után az elegyet 100 ml vízbe öntöttük, 20 ml 2 n vizes sósav-oldat hozzáadásával megsavanyítottuk, és 50 ml éterrel extraháltuk. A vizes fázist kis feleslegben vett vizes ammóniumhidroxid-oidattal semlegesítettük, és a terméket 100 ml éterrel extraháltuk. Az extraktumot 50 ml vízzel és 25 ml vizes nátriumkloríd-oldattal mostuk, majd szárítottuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után 1,85 g (98%) halványbarna, viszkózus, gumi szerű anyagot kaptunk, amely a 3-[6-(3-pirrolidino-l-)4-tolil(prop-l-enil)-2-piridil]-akrilsav-etilészter E,E : E,Z sztereoizomerjeinek 58 : 42 arányú keveréke. A kapót? termékhez 5 ml 95 súly%-os kénsavat adtunk, és 1 órán át kevertük 130-135 °C-on. A kapott oldatot lehűtöttük, 50 ml etanolba öntöttük, és az oldatot 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. \z oldatot körülbelül a térfogata felére töményítettük be vákuumban, majd 100 ml vizet adtunk hozzá, és az oldatot semlegesítettük kis feleslegben vett ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával. A terméket 100 ml éterrel extraháltuk, az extraktumot 50 ml vízzel mostuk, és szárítottuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után 1,17 g (63%) vörösszínű, gumiszerű anyag maradt vissza, amely túlnyomórészt az E,E-izomerből, azaz (E)-3- [6-(3-pirroíidino-1 -)4-tolil(-prop-1 E-en il)-2-piridil-akrilsav-etilészterből áll. 0,75 g fend E,E-észtert a szokásos módon hidrolizáltuk, úgy, hogy 15 ml etanolban oldottuk, hozzáadtunk 3 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot, és az alkoholt vákuumban lepároltuk forgó bepárló készülék alkalmazásával. A lehűtött maradékhoz 3 ml 1 n vizes kénsav-oldatot adtunk, és az elegyet vákuumban szárazra pároltuk. A száraz maradékot 3 x 4 ml forró izopropanollal extraháltuk, és az extraktum teljes mennyiségét hűtőszekrényben tartottuk. A kivált 112 mg anyagot 6 ml izopropanolból kristályosítottuk. 42 mg cím szerinti vegyületet kaptunk kristályos anyag alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
