189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 metil-benzofenon [Smith, J. Amer. Chem. Soc., 43, 1921 (1921)] 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjen szobahőmérsékletre, és 18 órán át hevítettük 55 °C-on. A tetrahidrofurán főtömegét vákuumban lepároltuk, vizet és híg sósav-oldatot adtunk hozzá, majd az elegyet éterrel mostuk. A tiszta, vizes oldatot 2 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítottuk, és a kivált olajat éterrel extraháltuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegyét használva. 9,8 g krémszínű szilárd anyagot kaptunk, amely 3-[3-pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]-benzoesavmetilészter E- és Z-izomerjének keveréke volt. 1,34 g fenti észter, 8 ml etanol és 3 ml 2 n nátríumhidroxid-oldat elegyét 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. 3 ml 2 n sósav-oldat hozzáadása után az oldatot szárazra pároltuk. A maradékot 2 x 20 ml forrásban lévő etanollal extraháltuk, a visszamaradó oldhatatlan maradékot vízzel mostuk. így 300 mg (Z)-3-[3-pirroIidino-l-(4-tolil)prop-l-enil]-benzoesav maradt vissza, amely metanolból színtelen tűkristályok alakjában vált ki, op. 238-240 °C (bomlik). A hidrokloridja 205-207 °C- on olvadt. Az etanolos extraktumot szárazra pároltuk, és a maradékot metanolból átkristályosítottuk. 285 mg (E)-3-[3-pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]-benzoesavat kaptunk színtelen, prizma alakú kristályok alakjában, op. 210-215 °C (bomlik). A hidroklorid 180-182 °C-on olvadt. Az anyalúgok feldolgozásával további anyagmennyiségeket kaptunk az egyes izomerekből. 15. példa (E) -3-[3- Pirrolidino-l-(4-tolil) -prop- 1-enil]fahéjsav 330 mg lítiumalumíniumhidrid 62 ml éterrel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadtunk 3-[3-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-l-enil]benzoesav-metilésztert (az E- és Z-izomer keverékét, amelyet a 14. példa szerint állítottunk elő), és a reakcióelegyet 6 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. 0,33 ml vizet adtunk hozzá, majd 0,33 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot, végül 1 ml vizet, a szilárd anyagot szűrtük és éterrel mostuk. Az éteres szűrletet bepároltuk, a visszamaradó 4,1 g olajat éter és 40-60 °C közötti forráspontú könnyűbenzin elegyében oldottuk, az oldat hűtésekor 1,43 g kristályos anyag vált ki. 60^80 °C közötti forráspontú könnyübenzinből átkristályosítva tiszta (E)-3-[3-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-l-enil]benzilalkoholt kaptunk színtelen tűkristályok alakjában, op. 96-97 °C. Az éteres-könnyübenzines szürletet bepároltuk, a maradékot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel izoláltuk (töltet: szilíciumdioxid, eluálószer: diklórmetán, metanol és trietilamin 98,5 : 1,25 : 0,25 arányú elegye). Ilyen módon további E-izomerhez jutottunk, továbbá (Z)-3-[3- pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]-benzilalkoholt is kaptunk színtelen, prizma alakú kristályok alakjában, op. 67-69 °C (60-80 °C közötti forráspontú könnyübenzinből történő átkristályosítás után). 1,1 g fenti (E)-3-[3-pirrolidino-l-(4-toliI)-prop-lenilj-benzilalkohol 75 ml diklórmetánnaí készült oldatához keverés közben báriummanganátot adtunk (Firouzabadi és Ghaderi, Tetrahedron Letters, 1978, 839), és az elegyet 40 °C-on tartottuk 7 órán át, majd szobahőmérsékleten hagytuk 16 órán át. A szilárd anyagot szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 1,09 g nyers (E)-3-[3-pir:rolidino-1 -(4-tolil)propil-l-enil]-benzaldehidet kaptunk, amelyet tovább már nem tisztítottunk, 107 mg nátriumhidrid (80%-os szuszpenzió olajban) 3,7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadtunk 740 mg dietil-(metoxi-karbonil-metil)-foszfonátot 3,7 ml 1,2- dimetoxi-etánban. Az elegyet 15 percig kevertük, majd hozzácsepegtettük a fenti 1,09 g E-aidehid 3,7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Víz hozzáadása és híg sósav-oldattal végzett savanyítás után a szuszpenziót éterrel mostuk, és a tiszta vizes oldatot nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítottuk. A kivált olajat éterrel extraháltuk. A mosott és szárított éteres oldat bepárlása után 800 mg szilárd anyag maradt vissza, amelyet etanolban oldottunk, és 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt 200 mg Girard reagens P-vel. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz vizet és étert adtunk, az éteres extraktumot mostuk, szárítottuk és bepároltuk. 620 mg (E)-3-[(E)-3-pirrolidino-l(4-toli l)-prop-1 -enil]-fahéjsav-metilészter maradt vissza, op. 102-107 °C, A kapott 320 mg észtert 7 ml etanolban oldottuk, hozzáadtunk 2,85 ml 2 n nátriumhidroxidoldatot, és a reakcióelegyet 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten. 2,85 ml 2 n sósav-oldatot adtunk hozzá, és az oldatot szárazra pároltuk. A szilárd maradékot etanollal extraháltuk, szürtjik, a szürletet bepároltuk, és a visszamaradó 600 mg szilárd anyagot vizes izopropanolból átkristályosítottuk. , (E)-3-[(E)-3-pirrolidino-5-(4-tolil)-prop-lenil]-fahéjsavat kaptunk világosbarna, lemezalakú kristályok alakjában, op. 190 °C (bomlik). A vegyület hidrokloridja 240-245 °C-on olvad bomlás közben. 16. példa 4-[ 3-Pirrolidino-1-(4- tolil ) -prop 1-enil ]-benzoesav 4(Metoxi-karbonil)-4'-metil-benzofenont [Smith, J. Amer. Chem. Soc., 43, 1921 (1921)] a 14. példában leírt körülmények között reagáltattunk trifenil-(2-pirrolidino-etil)-foszfónium-bromidból képezett foszforánnal. így a 4-[3-pirrolidino-l-(4- tolil)-prop-l-enil]-benzoesav-metilészter E-és Z- izomerjeinek keverékét kapjuk. Az észterek keverékét a 14. példában ismertetett módon hidrolizáltuk, és a karbonsavak keverékét etanolból végzett kristályosítással könnyen szétválasztottuk. Ilyen módon (E)-4-[3-pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 -enil]benzoesavat kaptunk színtelen, prizma alakú kristályok alakjában, op. 235-240 °C (bomlik) (a hidroklorid 250 °C-on olvad bomlás közben), továbbá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
