189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 211 2 oldjuk és az oldathoz 32,7 ml (0,124 mól) tri-nbutil-on-hidridet adagolunk. Az elegyet nitrogén áramban két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet négyszer 100 ml hexánban eldörzsölünk. A maradék viszkózus olajat 70 ml éterben felvesszük, ebből a cím szerinti termék egy óra alatt kristályosodik ki (8,1 g két részletben). pnmr/CDCl3/delta/TMS: 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,58 (3H, m), 4,34 (1H, s), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (ÍOH, s). 3. példa 6-ß- ( Benziloxikarbonil-aminometil) -penám-3- -karbonsav-benzilészter-J-a-oxid és ö-ß- ( benziloxikarbonil-aminometil ) -penám-3- karbonsa v-benzilészter-l-fy-oxid 4,54 g (0,01 mól) előző példa szerinti terméket feloldunk 70 ml etilacetátban és az oldathoz 2,02 g (0,01 mól) m-klórperbenzoesav 30 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, egyszer 50 ml telitett nátríumhidrogénkarbonáttal és kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott viszkózus olajat feloldjuk 50 ml éterben és 10 ml kloroformban és a cím szerinti a-oxid kapargatás hatására elkezd kikristályosodni. (2,2 g op.: 123-124 °C) pnmr/CDCla/delta/TMS 1,22 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,7 (3H, m), 4,34 (1H, s), 4,63 (1H, d, J = 4 Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (1H, m), 7,34 (5H, s), 7,40 (5H, s).Az anyalúg vákuumban való bepárlásával kapjuk a cím szerinti ß-oxidot viszkózus olaj formájában. [2,5 g pnmr/CDClj/delta/TMS 1,05 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,8 (3H, m), 4,63 (1H, s), 4,73 (1H, d, J = 4 Hz), 5,13 (2H, s), 5,23 (2H, q), 5,70 (1H, m), 7,35 (5H, s), 7,39 (5H, s]. 4. példa 6-a- ( Benziloxikarbonil-aminometil) -penám-3- -karbonsav-benzilészter 1 - ß-oxid 2,3 g (4,9 mmól) előző példa szerint előállított ß-oxid 100 ml kloroformmal készített oldatához 0,607 g (4,9mmól) l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5- ént (DBN-t) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, 50 ml 1 n sósavval hígítjuk és a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban olajjá pároljuk be. 2,3 olajat kapunk, melyet 100g-os szilikagél oszlopon kromatografálunk. Kloroform és etilacetát 4: 1 arányú elegyével eluálunk, 20ml-es frakciókat szedünk. A 41-70-es frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk. [0,9 g; pnmr/CDCl3/TMS 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,46 (1H, s), 4,88 (1H, m) 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,39 (1H, m), 7,32 (5H, s), 7,37 (5H, s)]. 8 g (0,0176 mól) 2. példa szerinti termék 200 ml etilacetáttal készített oldatához, melyet 0-5 °C-ra hűtünk, hozzáadunk 10,68 g (0,0528 mól) m-klórperbenzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 6 óra hosszat keverjük, ismét lehűtjük 0- 5 °C-ra és 50 ml telített nátriumhidrogénszulfáttal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal és 2 x 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 8,6 g viszkózus olajat kapunk. Az olajat 250 g-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Kloroform és etilacetát 19 : 1 arányú elegyével 25 ml-es frakciókban eluálink. A 44-155-ös frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket fehér g Jmiszerű hab formájában kapjuk [7,6 g; pnmr/ CDCl3/delta/TMS 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,98 (in, m), 4,45 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 4Hz), 5,09 (::H, s), 5,19 (2H, q), 5,36 (1H, br), 7,36 (ÍOH, s)]. 5. példa 6-ß-( Benziloxikarbonüaminometil) -penám-3--karbonsav-benzilészter-1,1 -dioxid 6. példa 6-a-( Benziloxikarbonilaminomet il) - penám-3- -karbonsa v-benzilészter-1,1 -dioxid A 4. példa szerinti eljárással 3,3 g (6,79 mmól) előző példa szerinti 1,1-dioxidot 3,1 g nyers cím szerinti vegyületté alakítunk, majd 150 g-os szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálós serként etilacetát és kloroform 1 : 9 arányú elegyének 20 ml-es frakcióit használjuk. A 26-37-es frakciókat ősszeöntjük, vákuumban bepároljuk. A tiszt tott cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk, amely állás hatására kristályosodik. [1,9 g; op.: 112-113 °C; pnmr/CDCl3/delta/TMS 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (1H, s), 4,59 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, tr), 7,32 (ÍOH, s)]. Ugyanezt a cím szerinti terméket kapjuk akkor is, ha a 4. példa cím szerinti vegyületét m-klórperbenzoesawal tovább oxidáljuk az 5. példában leírt módszerrel. 7. példa 5-ß- ( Aminometil)-penám-3-karbonsav-l ,1-dioxid Az 5. példa szerinti termék 1,9 g-ját, 40 ml tetrahidrofuránt, 40 ml vizet, 1,9 g 10%-os palládium( sontszénkatalizátort összeöntünk és egy óra hoszszat hidrogénezünk 3,4 atmoszféra nyomáson. A katalizátort szűréssel visszanyerjük és a tetrahidiofuránt a szűrletből vákuumban távolítjuk el. A vizes réteget 30 ml etilacetáttal mossuk, fagyasztja szárítjuk és így fehér port kapunk. A port 5 ml vízzel eldörzsölve kapjuk az első kristályos terméket 0,26 g mennyiségben. További 0,14 g kristályosodik ki, ha az anyalúghoz 10 ml acetont adunk és 0,35 g mennyiségben egy harmadik részletet kapunk, ha a második anyalúgot 2 ml-re pároljuk be és 50 ml acetont adunk hozzá. A cím szerinti ter\ 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
