189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189211 2 mék össztermelése 0,75 g [pnmr/250 MHz/D20/ DSS 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s) 3,74 (2H, m), 4,36 (1H, td, J = 4, 5,5 Hz), 4,45 (1H, s), 5,17 (1H, d, J = 4 Hz)]. 8. példa 6-a- ( A minőmet il ) -penám-3-karbonsav-1,1 -dioxid 1,7 g 6. példa szerinti terméket az előző példában leírt módon a jelen példa cím szerinti termékévé alakítjuk azzal a különbséggel, hogy a kristályos terméket közvetlenül az etilacetátos extrahálás után vákuumbepárlással kapjuk. [0,7 g; pnmr/ 250 MHz/D20/DSS 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,07 (1H, td, J = 2,55 Hz) 4,31 (1H, s), 5,06 (1H, d, J = 2)]. 9. példa 6-$-Bróm-6~a-trifluormetánszulfoniloximetil~penám-3-karbonsavbenzilészter 3,15 ml trifluormetánszulfonsavanhidrid 20 ml metilénkloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,232 g (15,6 mmól) 6-ßbróm-6-a-(hidroximetil)-penám-3-karbonsavbenzilésztert és 1,89 ml piridint 20 ml metilénkloridban oldva és az elegyet 45 percig keverjük és jeges fürdőn hűtjük. A metilénkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etilacetáttal és vízzel kirázzuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist további etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat először nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk pH = = 8,3 értéken, majd telített sóoldattal. Vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk az oldatot, csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti terméket narancsszínű szilárd anyag formájában kapjuk. [8,296 g; pnmr/CDCl3/delta/TMS 1,41 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,30 (s, 5H)]. 10. példa 6-a.-Azidometil~6-$-bróm-penám-3-karbonsavbenzilészter 2,96 g (18,7 mmól) tetrametilguanidiumazidot hozzáadunk 8,296 g (15,6 mmól) 6-ß-bröm-6-atrifluormetil-szulfoniloxi-penám-3-karbonsavbenzilészter 50 ml kloroformmal készített oldatához 10 °C-on. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, majd 1/3-ad térfogatra sűrítjük és szilikagél rétegen keresztül leszűrjük. A réteget 100 ml 10% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk és az eluátumot bepárolva sárga olajat kapunk. [6,744 g; pnmr/CDCl3/delta/TMS 1,38 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 7,34 (s, 5H)]. 11. példa 6-n-Bróm-6-$-trifluormetánszulfoniloximetil-penám-3-karbonsav-benzilészter A 9. példa szerint 0,548 g (1,4 mmól) 6-a-6-ßhidrcximetil-penám-3-karbonsav-benzilészter 4 ml metilénkloriddal készített oldatát, amely 0,17 ml pirid nt tartalmaz, 0,42 ml trifluormetánszulfonsavanhidrid 3 ml metilénkloriddal készített oldatával reagáltatjuk és így cím szerinti termékként 641 ng sárga olajat kapunk. [pi mr/CDCl3/delta/TMS 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,88 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,62 (s, 1H), 7,35 (s, 5H)]. 12. példa 6-u-Bré>m~6-$~azidometil-penám-3-karbonsavbenzilészter 641 mg (1,2 mmól) 6-a-bröm-6-ß-trifluormet0nszulfoniloximetil-penám-3-karbonsav-benzilészter 10 m! kloroformmal készített oldatához 229 mg (1,2 mmól) tetrametilguanidiumazidot adagolunk 10°C-on. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél rétegen keresztül leszűrjük és a réteget 10 etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után a cím szerinti terméket sárga olaj formájában kapjuk. [420 mg; pnmr/CDCl3/delta/TMS 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,91 % 2H), 4,48 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,37 (s, 5H)]. 13. példa 6-a-( Aminometil)-6~$-bróm-penám-3-karbonsav~ benzilészter Hidrogénszulfidot buborékoltatunk 541 mg (1,3 mmól) 6-a-azidometil-6-ß-br0m-penäm-3- karbonsa v-benzilészter és 0,71 ml (4 ekvivalens) trietilamin 10 ml kloroformmal készített, gyorsan kevert oldatába. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és piros oldatot kapunk. Az NMR adatok szerint a maradék a kívánt terméket trietilaminnal szennyezve tartalmazza. [pnmr/CDCl3/delta/TMS 1,39 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 7,33 (s, 5H)]. 14. példa 6-$-Bróm-6-a-benziloxikarbonilaminometilpenám-3-karbonsa v-benzilészter 0,14 ml piridin és 239 mg (0,6 mmól) 6-a-aminometil-6-ß-br0m-penäm-3-karbonsa v-benzilészter 5 ml metilénkloriddal készített oldatát egy fecskendőn keresztül 5 percig adagoljuk 5 ml klórhangyasav-benzilészter metilénkloridos oldatába és a reakcióelegyet jeges fürdőn, nitrogén atmoszférában 75 percig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetát és víz elegyében felvesszük. A pH-t híg sósavval 2,9-re állítjuk be, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
