189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 211 2 az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket más ß-laktäm antibiotikumokkal kombináljuk, akkor mindegyik komponens napi orális dózisa 10-200 mg/testsúlykg között lesz.és a napi parenterális dózis az egyes komponenseknél rendszerint 10-40 mg/testsúlykg. Ezek a napi dózisok rendszerint osztottak. Bizonyos esetekben az orvos előírhat a fenti határokon kívüli dózisokat is. A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos ß-laktäm vegyületek hatásosak, ha orálisan vagy parenterálisan adagolják a vegyületeket, míg mások akkor hatásosak csak, ha az adagolásuk parenterálisan történik. Ha az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket egyidejűleg használjuk egy olyan ß-laktäm antibiotikummal, amely csak parenterális adagolással hat, akkor a kombinációt is parenterális adagolásra alkalmas formában kell készíteni. Ha az (I) vagy (II) általános képletű hatóanyagot egyidejűleg használjuk olyan ß-laktäm antibiotikummal, amely orálisan vagy parenterálisan hatásos, akkor orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formákat is előállíthatunk. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket orálisan is adagolhatjuk, míg ugyanakkor egy másik ß-laktäm antibiotikumot parenterálisan adagolunk. Az is lehetséges, hogy az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket parenterálisan adagoljuk, míg ugyanakkor orálisan adagoljuk a további ß-laktäm antibiotikumot. [A (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálnak és (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket adnak, ahol R1 jelentése hidrogénatom, továbbá ampicillint vagy amoxicillint, amelyek fokozzák a hatást és szélesítik az antibakteriális hatásspektrumot, ahhoz viszonyítva, minthogyha ekvivalens mennyiségű ampicillint vagy amoxicillint önmagában alkalmaznánk, különösen orálisan.] Ha a találmány szerint antibakteriális vegyületeket emlősök, különösen ember bakteriális fertőzése ellen használjuk, akkor a vegyületet önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy önmagában, vagy hígítókkal összekeverve alkalmazhatjuk. A hordozót vagy a hígítót a kívánt adagolásmódtól függően választjuk meg. Orális adagolás esetén tablettát, kapszulát, pasztillát, ostyát, port, szirupot, elixírt, vizes oldatot, és szuszpenziót használhatunk a standard gyógyszergyakorlattal összhangban. A hatóanyag és a hordozó súlyaránya rendszerint a hatóanyag kémiai természetétől, oldékonyságától, stabilitásától, valamint a tervezett dózistól függ. Az orális alkalmazásra szánt tabletták esetében hordozóként rendszerint laktózt, nátriumcitrátot és foszforsavsókat használunk. Különböző szétesést elősegítő szert, pl. keményítőt, csúszást elősegitö szert, pl. magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot adhatunk a tablettákhoz. Orális adagolásnál a kapszula formában hasznos hígitók a laktóz, valamint a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok, pl. polietilénglíkolok molekulasúlya 2000-4000. Ha vizes szuszpenziót kívánunk orálisan adagolni, a hatóanyagot emulgáló- vagy szuszpendálószerrel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos ízesítő szereket, vagy ízesítőt is adagolhatunk. Parenterális adagolásnál, idetartozik az intramuszkuláris, az intraperitoneális, szubkután adagolásmód, a hatóanyagot rendszerint steril oldat formájában állítjuk elő. Az oldat pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferezzük. Intra vér ás adagolásnál az oldat teljes koncentrációját ellenőrizzük, hogy a készítmény izotóniás legyen. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, ha másképpen nem jelezzük, akkor a proton magmágneses rezonancia színképet 60 MH7-nél mértük. 1. példa 6-a-Eróm-6-$-(benzdoxikarbonilaminometil)penám-3-karbonsav-benzilészter és 6-$-bróm-6-a-(benziloxikarbonilaminometil)~penám-3-karbonsav benzilészter 108,73 g (0,242 mól) 6,6-dibróm-penám-3- karbonsav-benzilészter 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, - 78 °C hűtött oldatához hozzáadunk 83,5 ml 2,9 mólos éteres metilmagnéziumbronid-oldatot. 15 percig -78°C-on keverjük az oldatot, majd 10 perc alatt 27 g (0,121 mól) benzilodkarboxamido-metilacetát 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Egy óra hosszat — 78 °C-on keverjük az elegyet, majd a reakciót befagyasztjuk 14,52 ml ecetsav hozzáadásával. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és az illő anyagokat vákuumban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradék feloldására etilacetátot adunk és az oldatot 100 ml vizzel, 00 ml vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 113 g olajos terméket kapunk. Az olajat l,2kg-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként először 6 liter hexán és kloroform 1 : 1 arányú elegyét, majd kloroformot használunk. Az első 6 liter eluátumot elkülönítjük. A további eluátumot 25 ml-es frakciókban gyűjtjük. A 181—190-es frakciókat koncentráljuk. A pnmr spektrumot CDCl3-ban mérjük, eszerint 6-a-br0m-6-ß-(benziloxi-karbonilaminometil)penám-3-karbonsav-benzilésztert kaptunk: delta/ TMS 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, d), 3,86 (2H, d, J = 6 Hz), 4,42 (1H, s), 5,06 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,25 (ÍOH s). A 201-249-es frakciókat koncentráljuk és ennek a maradéknak a pnmr spektruma CDCI3-ban a 6-ß-bröm-6-a-(benziloxil-ka rbonilaminometil)-penám-3-karbonsav benzil-észtemek felel megdelta/TMS 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,90 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,47 (1H, s), 5,07 (2J, s), 5,14 (2H, s), 5,40 (1H, 6, J = 6,2), 5,47 (1H, s), 7,28 (5H, s), 7,30 (5H, s).A 171-240-es frakciók termékét összeöntjük és koncentrálva 22 g habot kapunk, melyet a 2. példában használunk fel. 2. példa <5-ß (Benziloxikarbonil-aminometil)-penám-3- -karbonsa v-benzdészter 22 g (0,0413 mól), az előző példa cím szerinti termékeinek epimer elegyét 100 ml benzolban fel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
