189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 . 189*211 koncentráljuk és 0,25 g habot kapunk. A vékonyrétegkromatográfiás-Rf érték ugyanezzel az eluálószerrel 0,27. [pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm): 1,37 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,70 (3H, m), 4,38 (1H, s), 4,67 (1H, br s), 5,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 9 Hz), 5,70 5 (2H, ABq), 7,33 (5H, s). 54. példa 6-a- ( Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3- karbonsav-jódmetilészter-1,1 -dioxid 0,25 g (0,563 mmól) előző példa szerinti terméket feloldunk 15 ml acetonban és nitrogénnel öblítjük. 0,42 g (2,8 mól) nátriumjodidot adunk hozzá és a kapott oldatot 17 óra hosszat keverjük, majd váku- 15 umban koncentráljuk. A szilárd terméket kloroformmal eldörzsöljük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a cím szerinti terméket a szűrletből vákuumbepárlással nyerjük ki, 0,23 g hab formájában. fpnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm): 1,39 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,64 (3H, m), 4,28 (1H, s), 4,59 (1H, br. s), 5,04 (2H, s), 5,48 (1H, m), 5,83 (2H, ABq), 5,23 (5H, s)]. 55. példa Metil ’n-bisz[6-a-( benziloxikarbonilaminometil) -1,1-dioxopenicillanát} 0,17 g (0,429 mmól) 16. példa szerinti terméket 0,27 g tetrabutilammónium sóvá alakítunk a 49. példában leírt módon. Ezt 10 ml acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 0,23 g, (0,429 mmól) előző példa szerinti termék 10 ml acetonnal készített oldatához. 10 Az elegyet 15 percig keverjük, vákuumban habbá koncentráljuk és a habot 20 ml etilacetátban szuszpendáljuk. A szuszpenziót leszűrve 110 mg tetrabutilamrróniumjodidot kapunk. A szürletet vákuumban bepároljuk és így 0,28 g cím szerinti terméket kapunk hab formájában. [pnmr/CDCL3/TMS/ delta (ppm): 1,36 (6H, s), 1,52 (6H, s), 3,73 (6H, m), 4,40 pH, s), 4,69 (2H, br. s), 5,08 (4H, s), 5,77 (4H, rr), 7,28 (10H, s)]. 56. példa Metilén-bisz( 6-a- ( aminometil)-l, 1-dioxipenicitlanát j-bisz (p-toluolszulfonát ) -só 25 Az 52. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékét hidrogénezzük. A katalizátor visszanyerése és a tetrahidrofurán eltávolítása után a vizes maradékot háromszor 20 ml etilacetáttal extrahaljuk és fagyasztva szárítjuk. 0,19 g cím sze- 30 rinti terméket kapunk. [pnmr/DMSO d6/TMS/ delta (250 MHz): 1,37 (6H, s), 1,50 (6H, s), 2,31 (6H, s) 3,40 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,77 (2H, s), 5,30 (2H, m), 5,98 (2H, m), 7,32 (8H, ABq)]. Táblázat Cefaperazon (CEF) és penám-szulfonok 1 :1 arányú elegyének antibakteriális hatása minimális gátló koncentráció CEF egyedül CEF + penicillánsav-1,1-dioxid CEF + alfa-aminometil-penicillánsav-1,1- dioxid CEF + béta-aminometil-penicillánsav-1,1- -dioxid E. coli 200 6,25 + 6,25 0,19 + 0,39 0,78 + 0,78 Kleb, pn 50 6,25 + 6,25 0,19 + 0,39 0,78 + 0,78 Kleb.oxy >200 >100+ >100 25 + 25 25 + 25 Táblázat Ampicillin és ampicillin penám-szulfonokkal képzett 1: 1 arányú kombinációnak antibakteriális hatása II. általános képle tű vegyi'letek minimális gátló koncentráció (mikrogrammjml) * Q: benzil fenetil 4-piridil 3-piridi= 4-hidroxibenzil 3-hidroxilbenzil Ampicilli egyedül Staph. 6,2 3,1 6,2 1,5 1,5 3,1 25 aureus (rezisztens) E. coli '25 25 50 100 100 25 200 Kleb, pneum. 6,2 6,2 12,5 12,5 25 6,2 100 Sen. mar. 25 50 12,5 12,5 25 6,2 >200 Morg. morg. 50 25 25 3,1 25 6,2 100 * Az egyes komponensek koncentrációja. Penámok egyedül nem mutatnak szignifikáns hatást. uy 17
