189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

189 211 .

2

50. példa

6-[ D- ( 2-Amino-2-fenilacetamido J-penám-3-kar-bonsav-6-a- ( aminometil)-l, 1-dioxopenicillanoil-oximetilészter-di(p-toluolszulfonát) -só

2 g 10%-os palládiumcsontszén katalizátort 20 ml vízben előhidrogénezünk. 0,96 g (1,226 mmól) előző példa szerinti termék 30 m! tetrahidrofuránnal készített oldatát majd 0,615 g (2,452 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot adunk hozzá és az elegyet másfél óra hosszat 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön keresztül Ieszűrye visszanyerjük és tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk. A tetrahidrofuránt az összeöntött szűrletből eltávolítjuk és a mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk. A vizes maradékot háromszor 30 ml etilacetáttal extraháljuk és fagyasztva szárítjuk. 0,66 g cím szerinti terméket kapunk, amely nem redukált benziloxi-karbonilszármazékkal szennyezett. 1 g friss 10%-os palládiumcsontszén katalizátort 20 ml vízben előhidrogénezünk. A 0,5 g szennyezett, cím szerinti terméket feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadjuk az előre redukált katalizátor szuszpenzióhoz. Végül 0,315 g friss piridinium-p-toluolszulfonátot adunk hozzá és az elegyet másfél óra hosszat 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kinyerjük és a fenti módon 0,5 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk.

[pnmr/DMSO-dJTMS/delta (250 MHZ): 1,35 (6H, br. s), 1,47 (6H, s), 2,30 (6H, s), 3,38 (2H, m),

3,94 (1H, m), 4,45 (1H, s), 4,72 (1H, s), 5,08 (1H, br. s), 5,31 (1H, br. $), 5,45 (1H, d, J = 4 Hz), 5,60 (IH, m), 5,93 (2H, m), 7,32 (8H, ABq), 7,48 (5H, m).

51. példa

6-a-( Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3- karbonsav-1,1 -diox-penicillanoiloximetilészter-1,1- dioxid

0,5 g (1,26 mmól) 16. példa szerinti terméket feloldunk 50 ml diklórmetánban. 10 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 1 n nátriumhidroxiddal 8,6-ra állítjuk. 0,106 g (1,26 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot, majd 0,428 g (1,26 mmól) tetrabutilammóniumhidrogénkarbonátot, majd 0,428 g (1,26 mmól tetrabutilammóniumhidrogénszulfátot adunk hozzá. A pH 5-re csökken, majd 7,5-re állítjuk 1 n nátriumhidroxid hozzáadásával. 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a szerves réteget elkülönítjük, nátríumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6-a-(benziloxikarbonilaminometil)-penám-3-karbonsav-1,1 -dioxid-butilammónium-sót kapunk hab formájában. Ez utóbbit feloldjuk 20 ml acétonban. Penám-3-karbonsav-jódmetilészter-l,l-dioxidot, melyet pl. Godtfredsen és munkatársai szerint, a 4 342 772 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt módon állítunk elő, 0,47 g mennyiségben 15 ml acétonban adunk az előbbi elegyhez és 5 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etilacétátban szuszpendáljuk és 0,33 g kristályos tetrabutilammóniumjodidot szűréssel

16 '

íyerünk ki. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a naradékot 30 ml etilacetátban szuszpendáljuk és

3,33 g kristályos tetrabutilammóniumjodidot nyerünk ki szűréssel. A szűrletet vákuumban bepárol-* juk, és a cím szerinti terméket hab formájában kapjuk. Termelés: 0,82 g [pnmr/CDCl3/TMS/delta íppm): 1,40 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,58 (6H, s), 3,41 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,40 (2H, s), 4,58 (2H, m),

5,08 (2H, s), 5,59 (1H, m), 5,86 (2H, s), 7,29 (5H, >)•

52. példa

6-a- (A minőmé til) -penám-3-karbonsav-], 1 -dioxopenicillanoiloximetilészter-1,1-dioxid-p-toluolszulfonátsó

1,2 g, 10%-os palládiumcsontszén katalizátort 10 ml vízben előhidrogénezünk, 0,482 g (1,92 mmól) piridiniumtozilátot, majd az előző példa szerinti termék 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet egy óra hosszat 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön keresztül leszűrve visszanyerjük, tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk. A tetrahidrofuránt az összeöntött szűrletből és a mosófolyadékból vákuumbepárlással távolítjuk el. A vizes maradékot egyszer 30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 60 mg szilárd anyagot kapunk. A vizes réteget 10 ml-re koncentráljuk. A kristályos, cím szerinti terméket szűréssel nyerjük ki. Termelés 100 mg. [OP.: 228-229 °C (bomlik); pnmr/DMSO- djdelta (250 MHz): 1,35 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,29 (IH, dd, J = = 1,7, 16,6 Hz), 3,39 (2H, m), 3,72 (IH, dd, J = = 4,6, 16,6 Hz), 3,92 (IH, m), 4,60 (IH, s), 4,77 (IH, s), 5,21 (2H, m), 5,96 (2H, s), 7,31 (4H, ABq)].

A C18H25N3O10S2 ■ CH3C6H4S03H képlet alapján

számított: C 44,17%; H 4,89%; N 6,18%;

talált: C 45,53%; H 4,76%; N 6,10%.

A vizes anyalúgot fagyasztva szárítjuk és így 160 mg szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket kis mennyiségű vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, kis mennyiségű etilacetáttal mossuk és szárítjuk. További 70 mg tisztított, cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja és pnmr spektruma a fentivel azonos.

53. példa

6-a-( Benziloxikarbonilaminometilj-penám-3- karbonsav-klórmetilészter-1,1-dioxid

A 49. példa szerinti módszerrel 0,396 g (1 mmól)

16. példa szerinti terméket tetrabutilammóniumsóvá alakítunk. Ez utóbbit 30 ml brómklórmetánban feloldjuk, szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, vákuumban koncentráljuk, habot kapunk, melyet 50 g-os szilikagél oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként 20% etilacetátot tartalmazó kloroformot használunk, 20ml-es frakciókat szedünk. A 6-10. frakciókat összeöntjük, vákuumban

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

6C

6í