189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 189 211 2 CDCWTMS 1,20 (9H, s), 1,34 (3H,s), 1,51 (3H,s), 3,64 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,60 (1H, d), 5,04 (2H, s), 5,71 (2H, q), 7,24 (5H, s)). 46. példa 6-a-Aminometil~penám-3'karbonsav~pivaloioxi-metilészter-1,1 ~dioxid-p-toluolszulfonátsó 1,8 g (3,53 mmól) előző példa szerinti terméket 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében hidrogénezünk 1,8 g 10%-os palládimcsontszén katalizátor felett 1,77 g (7,06 mmól) piridinium-p-toluolszulfonát jelenlétében másfél óra hosszat, 3,4 atmoszféra nyomáson. A katalizátort diatomaföldön keresztül leszűrve visszanyerjük és a szűrletböl a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. Ezalatt a cím szerinti termék kristályosodik és 1,2 g terméket kapunk, amely bomlás közben 214— 215 °C-on olvad. [pnmr/DMSO-d6/TMS 1,16 (9H, s), 1,32 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,60 (1H, s), 5,14 (1H, d, J = 2Hz), 5,75 (2H, ABq), 7,23 (4H, ABq)]. Analízis a C, 5H2407N2S - C6H7S03H képlet alapján számított: C 48,16%; H 5,88%; N 5,11%, talált: C 48,31 % ; H 6,11%; N 5,08%. 47. példa 6-f D-(2-Azido-2-fenilacetamido)]-penám-3-kar~ bonsav-klórmetilészter 12,0 g (0,03 mól) 6-[D-(2-azido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsavnátriumsó 25 ml vízzel készített oldatát összeöntjük 100 ml metilénkloriddal 10,178 g (0,03 mól) tetrabutilammóniumhidrogénszulfáttal. Az elegy 3-as pH-értékét 7,5-re állítjuk nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget kétszer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket náriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, melyet 300 ml etilacetáttal eldörzsölünk, leszűrünk és a szüredéket etilacetáttal, majd etiléterrel mossuk nitrogén áramban szárítjuk és így 16,5 g (89%) tetrabutilammónium sót kapunk. 12,32 g (0,02 mól) fenti sót, 70 ml klórjódmetánnal elegyítünk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 600 g-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. 8,1 g (95%) kívánt klórmetilésztert kapunk halványsárga viszkózus olaj formájában [pnmr/CDCl3: 1,58 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5-5,9 (dd, m, 4H), 7,2 (d, 1H) és 2,4 (s, 5H) ppm.j 48. példa 6-/D-( 2-Azido-2-fenilacetamido) J-penám-3-karbonsav-jódmetilészter 1,45 g (0,003 42 mól) előző példa szerinti termék 30 ml acetonnal készített oldatát 3 percig öblítjük nitrogénnel. 2,55 g (0,017 14 mól) nátriumjodidot adunk hozzá és a kapott oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szüléssel derítjük, a szürletet vákuumban koncentráljuk és a maradékot 75 ml kloroformban felveszszük, leszűrjük. A kloroformos szűrletet kétszer 30 ml telített nátriumkloriddal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárolva a cím szerinti terméket hab formájában kapjuk. 1,23 g termeléssel [pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm): 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s), 4,37 (1H, s), 5,05 (1H, s), 5,56 (2H, m, J = 4, 11 Hz), 5,87 (2H, ABq), 7,31 (5H, s)J. 49. példa 6-[ D-( Azido-2-fenilacetamulo)]-penám-3~karbonsav-6-a-( benziloxikarbonüaminometil )-l,l -dioxopenicillanoiloximetilészter 0,56 g (1,43 mmól) 16. példa szerinti terméket feloldunk 50 ml diklórmetánban. 20 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 1 n nátriumhidroxiddal 8,6-ra állítjuk. 0,121 g (1,43 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, ezt követöleg részletekben 0,488 g (1,43 mmól) tetrabutilammóniumhidrogénszulfát hozzáadása következik, mialatt a pH-t 1 n nátríumhidroxid segítségével majdnem az adagolás befejezéséig 8,0-8,3-on tartjuk, majd a pH-t 7-re hagyjuk süllyedni. Az elegyet 15 percig keverjük, majd a rétegeket elkülönítjük. A vizes réteget egyszer 30 ml friss diklórmetánnal extraháljuk. Az öszszeöntött szerves réteget és az extraktumot nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és így hab formájában 6-a-(benziloxi-karbonilaminometil)-penám-3-karbonsav-1,1 -dioxid-tetrabutilammóniumsót kapunk. Ezt 20 ml acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 0,714 g (1,43 mmól) előző példa szerinti termék 15 ml acetonnal készített oldatához, és az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etilacetátban szuszpendáljuk és így 0,42 g kristályos tetrabutilammóniumjodidot kapunk. A szűrletet 1,2 g habbá pároljuk be, melyet 100 g szilikagélen kromatografálunk. 20% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk 20 ml-es frakciókban. A tiszta frakciókat (azonos oldószerben a vékonyrétegkromatográfiás Rf=0,22) összeöntjül és vákuumban koncentráljuk. A tisztított cím szerinti terméket hab formájában kapjuk 0,61 g termeléssel [pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,33 (3H, sí, 1,48 (3H,s), 1,52 (3H,s), 1,59 (3H, s), 3,65 (3H, ni), 4,33 (1H, s), 4,42 (1H, s), 4,61 (1H, s [br]), 5,05 ('H, s), 5,58 (5H, m), 7,24 (5H, s), 7,32 (5H, s)l-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
